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低分子肝素治疗血栓前状态所致习惯性早期流产 中山大学附属第二医院妇产科 张建平教授 饶群仙 [中国分类号]R984 [文献标识码]A [文章编码]1671-945X（2007）03-0070-02 病例介绍 龚某，女，35岁，广东惠州人，职业为当地国家机关的科级干部。因结婚7年，反复早期自然流产3次就诊。患者28岁结婚，婚后不久顺利怀孕，有轻度早孕反应，早期超声检查“胚胎发育正常”，孕3个月时再次检查显示胚胎停止发育，做了清宫术。1年后第2次怀孕，在当地医院肌注黄体酮、绒毛膜促性腺激素（HCG）及口服其他常规安胎药保胎，但仍在孕3个月左右出现胚胎停止发育而再次行清宫手术。之后检查发现血封闭抗体阴性，用其丈夫淋巴细胞主动免疫治疗4次，封闭抗体转为阳性后再次妊娠，并入住当地医院安胎，所用药物与第二次安胎基本相同。但在孕3个月时依然发生胚胎停育。患者平素月经规则，性生活正常，3次受孕均很容易。 诊断及治疗 患者接受进一步检查，结果示：染色体无异常；抗核抗体、抗子宫内膜抗体、抗精子抗体、抗HCG抗体均阴性；抗心磷脂抗体（ACA）IgG阳性；TORCH IgM均阴性；RhD（+）；女性内分泌激素水平在正常范围；甲状腺功能正常；D-Ⅱ聚体804 U（正常值0～324 U）；淋胞细胞亚群检查，CD19+细胞占14%（正常值＜10%），CD56+16+细胞占25%（正常值＜12%）；宫腔镜检查报告为正常宫腔；宫颈管仅能进5号探条；B超显示子宫大小和形态正常。考虑习惯性流产的原因为磷脂抗体综合征所致的血栓前状态。用小剂量阿司匹林（75 mg/d）治疗2个月，ACA转为阴性，D-Ⅱ聚体下降至585 U。嘱其可以受孕，在当月月经干净时每天皮下注射低分子肝素（法安明）5 000 IU，监测卵泡发育情况，同时指导性生活时机，嘱从排卵后10天开始用验孕棒，隔天自验尿HCG，月经周期第26天显示弱阳性，即住院安胎并监测胚胎的发育情况。法安明改为 5 000 IU皮下注射，每天2次；HCG 2 000 IU/d，肌注；黄体酮20 mg/d，肌注。每周定期测血HCG和孕酮2次，血HCG上升的翻倍时间为3.5天，孕9周时达高峰，峰值为9.5万IU/L；每2周测1次D-Ⅱ聚体水平，孕12周时下降至423 U，超声检查显示胚胎发育良好，大小与孕周相符。法安明改为 5 000 IU/d维持至孕28周，D-Ⅱ聚体水平稳定无反跳，即予停药。孕39周剖宫产出一男婴，体重3 400 g，母婴健康出院。 病例讨论 孕28周之前发生胚胎宫内停育或自动排出者称为自然流产，与同一配偶发生2次自然流产称复发性流产，3次或以上者称为习惯性流产。习惯性流产的原因比较复杂，包括：遗传因素、内分泌异常、解剖因素、感染因素、免疫因素及血栓前状态等。近年来，免疫性流产已受到重视，并在治疗上取得很好的效果，保胎成功率超过90%。血栓前状态所致的习惯性流产也开始受到重视，其中部分类型以往归类为免疫性流产。此原因所致的习惯性流产如在孕前得到诊断并开始治疗，保胎的成功率可高达90%以上；妊娠试验阳性以后才开始针对性治疗，流产的复发率达75%；如未得到针对性的保胎治疗，则流产的复发率高达95%。 1.PTS的病因及临床表现 血栓前状态（prethrombotic state，PTS），也称易栓症，或血液高凝状态。系指凝血因子浓度升高，或凝血抑制物浓度降低而产生的血液易凝状态，尚未达到生成血栓的程度，或者形成的少量血栓正处于溶解状态。PTS与复发性流产的发生有一定的关系，临床上使用抗凝治疗也取得了满意的效果。 血栓前状态的病因包括先天性和获得性，前者是由于凝血和纤溶有关的基因突变造成，如凝血因子ⅴ突变、凝血酶原基因突变、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等等；后者主要是抗磷脂抗体综合征、获得性高半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。各种先天性血栓形成倾向引起自然流产的具体机制尚未阐明，目前研究较多的是抗磷脂抗体综合征，并已肯定其与早、中期胎儿丢失有关。普遍的观点认为血液高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变,易形成局部微血栓,使胎盘血供下降,甚至胎盘梗死，胚胎或胎儿缺血缺氧,引起胚胎或胎儿发育不良而流产。 血栓前状态的妇女并没有明显的临床表现，血液学检查也没有明确的诊断标准，以下诊断条件可供参考： ①特异性血栓前状态实验室诊断指标作为阳性依据，它分为两个阶段：用分子标志物诊断血栓前状态和血浆凝血机能亢进动态评价。分子标志物（如D-II聚体、FDP等）反映的血栓前状态表示已经产生轻度凝血-纤溶反应的病理变化。而对虽有危险因子参与，但尚未发生凝血-纤溶反应的病人却只能用血浆凝血机能亢进动态评价，如血液流变学和红细胞形态检测。 ②用针对性的药物或手段进行干预后能降低血栓的发生率，异常的实验室诊断指标有所改善，乃至恢复正常。 2.PTS的治疗 低分子肝素（LMWH）单独用药或联合应用阿司匹林是目前主要的治疗方法。低分子肝素和普通肝素一样属于抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依赖性凝血酶抑制剂，但其具有许多普通肝素所不具备的特点，如半衰期长，对血小板功能、脂质代谢影响少，抗Xa/APTT活性比肝素大，极少增加出血倾向等。一般用量为5 000 IU皮下注射，每天2次。用药时间从早孕期开始。一般是在尿HCG阳性，妊娠诊断明确即开始用药。对于程度较重或孕前未使用过阿司匹林的患者，应在排卵前开始用药。治疗过程中密切监测，如果胎儿生长发育良好，与孕周相符；凝血-纤溶检测指标恢复正常，即可停药。但停药后必须每月复查凝血-纤溶指标，有异常时重新用药。有时治疗可维持整个孕期，一般在终止妊娠前24小时停止使用。 阿司匹林是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成而起作用。阿司匹林推荐剂量为50～75 mg/d，许多报道指出单独应用阿司匹林临床效果不及单独应用低分子肝素或两者合用疗效好。应用肝素和阿司匹林时要注意检测血小板计数、凝血功能及纤溶方面的指标。 孕期使用LMWH对母体是相当安全的，药物不良反应发生机会很小；但是在发生药物过敏、严重的出血事件及肝素诱导的血小板减少症时应注意及时停药。对于骨质疏松，通常可以应用钙剂及VitD预防。在胎儿的安全性方面，目前尚未有发现LMWH引起胎儿畸形的报道；LMWH不通过胎盘屏障，也不会增加胎儿出血事件的发生。因此，可以在妊娠期安全使用。另外，LMWH不分泌于乳汁中，在哺乳期也同样可以安全使用。 本患者属习惯性早期流产，夫妇染色体正常排除了遗传因素，虽然胚胎可发生染色体突变，但很少连续多次出现；性激素和甲状腺功能检查正常排除了内分泌异常；宫颈管探查、超声和宫腔镜检查排除子宫的解剖异常；感染因素也没有证据；各种自身免疫抗体阴性可以排除自身免疫性流产；封闭抗体开始虽阴性，但主动免疫治疗转阳后仍发生流产，说明同种免疫性流产也非该患者习惯性流产的原因。然而，患者ACA-IgG阳性，D-Ⅱ聚体水平明显升高，说明患者存在抗磷脂抗体综合征所致的血栓前状态。经过低分子肝素抗凝治疗后，ACA-IgG转阴，D-Ⅱ聚体水平下降，胚胎发育良好，也可证明血栓前状态的诊断成立。 最后，需要注意的问题是，抗磷脂抗体可以导致血栓前状态，但抗磷脂抗体转阴后，血栓前状态并不完全消失，是否还需抗凝治疗以及疗程的长短关键要参考反映血凝状态的指标而定。■
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真不愿意看见和自己同病相怜的姐妹，心酸，一起努力吧。不放弃。
