封闭抗体不足性习惯性流产的治疗概况

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封闭抗体不足性习惯性流产的治疗概况 【关键词】 习惯性流产；免疫治疗 习惯性流产是指临床上连续3次或3次以上的自然流产，其中40%～80%左右的习惯性流产患者原因不明，为不明原因习惯性流产（UHA）。考虑与免疫因素有关，其可分为自身免疫型和同种免疫型两种，而封闭抗体（BA）的缺乏属于同种免疫型，是UHA的重要原因之一。临床实践已经证实，主动免疫治疗UHA是一种安全有效的治疗方法，且成功率较高。 1 主动免疫治疗机理 在正常妊娠中，滋养细胞携带的父系抗原可以刺激母体免疫系统产生一类IgG抗体，又称BA，它可以和母体淋巴细胞及胚胎的滋养细胞相结合，从而阻断母儿之间的抗原识别及其引起的继发排斥反应。因此，目前临床上应用丈夫外周血提取的淋巴细胞刺激复发性流产患者增加体内BA水平，诱导CD8细胞增殖,产生免疫耐受从而提高复发性流产患者的妊娠成功机率。免疫治疗其确切机理目前还尚未完全明确，多数研究者认为，BA可通过胎儿胎盘滋养层抗原结合或与母体淋巴细胞结合而防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤。妊娠时胚胎滋养层是胎儿与母体直接接触的部分，滋养层表达大量滋养层细胞膜抗原（TA），TA分为TA1和TA2，TA1诱导CD8产生细胞毒性淋巴细胞反应，抑制胚胎着床和滋养细胞生长。而TA2为滋养层细胞（T）父方淋巴细胞（L）交叉（X）抗原（TLX抗原），刺激母体产生BA，主要介导抗TLX抗体的产生，与滋养层细胞表面的TLX抗原结合形成保护作用，使胎儿胎盘免受母体免疫细胞的攻击，具有免疫营养作用有利于妊娠。当母体不能产生封闭抗体时，可注射与母体TLX不一致的淋巴细胞（如丈夫的淋巴细胞），使其产生BA，BA具有促进PGFs释放和抑制NK细胞毒性作用，表现抗流产作用。 2 主动免疫治疗方法 2.1 适应范围：连续3次或3次以上的自然流产，排除其他致病因素（包括夫妇染色体异常、生殖道畸形、内分泌异常及男方因素等），且封闭抗体阴性。 2.2 治疗方法：①淋巴细胞皮内注射免疫，②静脉注射浓缩白细胞，③小计量全血输注。上述方法采丈夫血相对较容易，交叉感染发生率低，且妻子注射丈夫血液后精神上有安全感，因此多数研究所都以丈夫淋巴细胞免疫为主。如果采用无关健康个体血液免疫治疗，要求ABO血型相配，并且治疗过程中注意输血反应。免疫时间在妊娠前、后均可。多数研究所常在怀孕前进行免疫治疗，每次间隔3～4周，3次为1疗程，随即指导受孕，如未受孕续每间隔3～4周免疫一次，妊娠后3个月内继续免疫。 2.3 注射方法：抽去丈夫肘静脉血，在无菌条件下分离出淋巴细胞，调整适当浓度后取适量，细胞数20×105/ml～40×105/mL［1］，皮下多点注射患者前臂内侧，1次/3～4周，0.3～0.5ml/次。 2.4 临床表现：患者在主动免疫后，局部皮肤出现红、痒等症状，多数于3～5d消退，随着治疗次数的增多，症状逐渐减轻。 3 疗效评定 临床研究表明，淋巴细胞免疫治疗的妊娠成功率达到70.00%～94.12%［2］。但经免疫治疗后封闭抗体产生与否、与妊娠结局之间有无相关性，不同中心、不同学者观点各异。Pandey［3］等认为免疫治疗后封闭抗体产生与否可作为判断妊娠结局的重要因素。但郝桂琴等经分析认为主动免疫治疗后封闭抗体是否转阳与妊娠结局无相关性。Agrawal［4］、Tamura［5］的研究显示，主动免疫治疗后患者混合淋巴细胞反应封闭因子（MLR BF）显著性升高可衡量UHA患者的疗效指标。Check［6］研究UHA患者主动免疫治疗前后孕酮诱导封闭因子（PIBF）的变化，认为通过免疫治疗后PIBF明显升高。 4 不良反应 主动免疫治疗的不良影响：Malinowski［7］等研究发现，淋巴细胞免疫治疗组与对照组在妊娠期间胎儿宫内发育、胎儿出生后生长、精神活动状态与正常儿童的平均水平基本相同，无明显差别，故认为淋巴细胞免疫治疗对胎儿发育、成长相对安全。免疫治疗时可能出现输血反应、过敏反应，以及感染病毒、传染病的风险，严重的并发恶化母体潜在的自身免疫系统的危险。Tanaka［8］等曾报道1例淋巴细胞免疫治疗患者分娩的胎儿患有血小板减少症，发生原因可能是主动免疫诱导增强母血中抗HLAIgG水平，HLAIgG抗体通过胎盘进入胎儿体内所致。其他尚未发现免疫治疗后畸形儿或低体重儿出生，也无出现一例治疗后影响母体。 5 治疗现状 妊娠是一种成功的半同种移植过程，在母体免疫功能正常时，既保护母体不受外来微生物的侵犯，又对宫内胚胎移植物不发生免疫排斥反应，并维持妊娠的继续。胚胎只有被母体的免疫机制识别，才会被接纳，妊娠才得以维持。 1981年，Taylor报道对4例抗丈夫淋巴细胞抗体（APLA）阴性的UHA患者进行主动免疫治疗后，有3例成功分娩，从而引起了围产医学界的广泛关注。国内李昭荣［9］等研究表示，主动免疫联合HCG治疗UHA，要优于单纯用主动免疫治疗。郝桂琴［10］等对50例UHA患者进行淋巴细胞主动免疫治疗，妊娠后分别注射HCG及黄体酮保胎，联合HCG成功率为88%，联合黄体酮为85%，其差异无统计学意义。 淋巴细胞主动免疫治疗UHA的疗效已得到多数临床工作者的认可。有学者认为，多次静脉注射浓缩白细胞悬液也是安全有效的治疗方法，妊娠成功率达85.48%［11］。但是Scott［12］研究认为，采用丈夫、第三个体淋巴细胞、免疫球蛋白的主动免疫治疗方法与使用安慰剂来治疗UHA相比，并无明显的优越性。另有研究表示，用配偶细胞免疫治疗不能改善其妊娠结局。 中医药治疗封闭抗体低下型反复自然流产，其机理为中药可促使妊娠黄体和胎盘绒毛良好发育，以分泌足够激素维持妊娠，并通过调整母胎免疫提高内分泌功能而发挥作用。上海医科大学妇产科医院研究中药对反复流产患者封闭抗体的影响，研究显示中药补肾益气清热法治疗反复流产，保胎成功率90.70%［13］。南京中医药大学以中医药与现代医学理论相结合，并结合临床观察认为，对封闭抗体不足性UHA患者服用泰山磐石散，取得教好的疗效。 【参考文献】 ［1］周毅,周敏.反复性自发流产与淋巴细胞主动免疫治疗进展［J］.实用妇产科杂志,2003,19（2）:84. ［2］杨仁美,柳露,许金菊,等.淋巴细胞免疫治疗原发性习惯性流产［J］.实用妇产科杂志,2000,16(l):44. ［3］ Pandey MK, Agrawal S. Induction of MLR-Bf and protection of loss, current double，blind，randomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrent spontaneous abortion［J］. Int Immunopharmaco, 2004,7（4）:289. ［4］ Agrawal S, Pandey MK, Pandey A. Prevalence of MLR blocking antibodies before and after immunotherapy［J］. J Hematother Stem Cell Res，2000，9（2）:257. ［5］ Tamura M，Takakuwa K，Arakawa M，et al. Relationship between MLR blocking antibodies and the outcome of the third pregnancy inpatients with two consecutive, spontaneous, abortions［J］. J Pcrinat Med, 1998, 26（1）:49. ［6］ Check JH, Arwitz M, Gross J, et al. Lymphocyte immunotherapy （LI） increases serum levels of progesterone induced blocking factor（PIBF）［J］. Am J Reprod Immunol，1997，37（1）:17. ［7］ Malinowski A, Pmchowskn A, Banasik M, et al. Clinical and immunological condition of newborns of mothers treated for recurrent spontaneous abortions with paternal lymphocytes immunization［J］. Ear J Obatet Gynecol Rcprod Biol,1997,73(1):55. ［8］ Tanaka T，Umesaki N，Nishio J，et al. Neonatal thrombocytopenia induced by maternal anti-HLA antibodies：a potential side effect of allogenic leukocyte immunization for unexplained recurrent aborters［J］. J Reprod Immunol，2000，46（1）：51. ［9］李昭荣,吴茹.主动免疫联合HCG治疗原因不明习惯性流产疗效评价［J］.西安医科大学学报,2002,53. ［10］郝桂琴,李蓉.联合主动免疫治疗原因不明习惯性流产疗效分析［J］.生殖医学杂志,2006,15(6):366. ［11］ Patriarca A, Piccinni V, Gigante V, et al. The use of intravenous immunoglobulin in sine cause or alloinmune recurrent spontaneous abortion［J］. Panminerva Med,2000,42(3):193. ［12］ Scott JR. lmmunotherapy for recurrent miscarriage［J］. Cochrane Database Syst Rev,2000,8(2): 112. ［13］李大金.全国中西医结合不育症专题学术研讨会议纪要［J］.中国中西医结合杂志,1997,17(2):127.

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