反复流产的病因十分复杂,除染色体异常、内分泌失调、生殖结构畸形和感染等原因外,约有60%~70%原因不明,目前研究认为与免疫因素有关,是母体排斥胎儿的结果[2]。其中涉及到人类白细胞抗原、血型抗原、滋养层细胞膜抗原、封闭抗体、抗生殖免疫抗体、细胞因子、胞间黏附分子、补体功能紊乱等多种因素。
<br/>一、维持正常妊娠的免疫学作用机制胚胎有来自男方和女方的基因,从免疫学观点出发,胚胎是一个半非己的同种自然移植物,具有同种异体移植及自体移植的双重特性。胎儿及其附属物不被母体排斥并可在子宫内发育成熟,母体必须形成免疫耐受。正常妊娠期,母体免疫功能发生变化,形成主要由特异性免疫抑制物(封闭抗体、抑制性T细胞)与非特异性因子(雌孕激素、hCG、hPL、PGE2、AFP、PAPPA)共同组成的免疫维持系统。各种免疫学因素通过有机协调参与维持妊娠机构。若母体免疫平衡失调,排斥作用增强,则可能引起流产。
<br/>二、人类白细胞抗原
<br/>人类白细胞抗原(human leucotyte antigen,HLA)复合体位于人类第6号染色体上,胎儿只有一条6号染色体来源于母体,另外一条6号染色体上携带着父方的HLA复合体。目前的研究认为,夫妇间HLA相似性大(共同Ag比例高),可能是RSA的原因之一。父方的HLA抗原可刺激母体产生相应的HLA抗体,这些抗体能够保护胎儿免受母体免疫系统的攻击。如果夫妇间的HLA相容性过高,母体对胚胎的父系抗原免疫识别功能不全,则不能有效地刺激母体产生保护性抗体,胎儿暴露于母体免疫系统的监视之下,使母体产生排斥反应,导致流产、死胎的发生。有研究资料发现,RSA夫妇共有HLA \DR的频率显著高于正常生育夫妇[3],共有HLA-A、HLA-B的机率也显著高于正常生育夫妇出现的共同抗原机率[4]。有学者还认为与HLA相关联的RSA涉及以下两方面问题: 1.存在母胎组织相容性增大,即母胎共享2~3个组织相容性抗原导致母体对胎儿抗原呈低识别、低反应状态。2.与母体特异的HLA位点有关,即有母体存在疾病易感单位型或易感基因,导致母体对胚胎抗原免疫反应不足或发生不适当免疫反应[5]。
<br/>三、血型抗体
<br/> ABO血型抗体是RSA的另一因素。异常增高的血型抗体,或作用于滋养层细胞,或通过胎盘进入胎儿体内,导致胎儿-胎盘单位多器官组织细胞的损伤。若胎儿-胎盘单位免疫损伤严重,则发生流产。并非所有ABO血型不合的夫妇母胎血型也不合,这与夫妇血型为杂和还是纯和有关。AB血型母体只形成IgM抗体,不能通过胎盘屏障,而O型母体对AB抗原均可产生IgG抗体,可通过胎盘屏障,所以O型母亲易发生RSA。
<br/>四、滋养层细胞膜抗原
<br/> 滋养层细胞膜抗原(trophoblast antigen,TA)可以刺激淋巴细胞增殖,激活RSA妇女的细胞介导反应,产生胚胎毒性因子[6]。TA可分为TA1和TA2(即淋巴细胞交叉反应抗原,TLX),前者诱导产生细胞毒性淋巴细胞反应,后者则刺激母体产生TLX抗体,该抗体能有效地抑制混合淋巴细胞反应。有不少学者研究认为,如夫妇间发生TLX共有,则母体不能产生直接针对抗胚胎抗原的封闭抗体(blocking antibody,BA),从而导致对胎儿的排斥反应,发生流产。
<br/>五、封闭抗体
<br/> 封闭抗体(blocking antibody,BA)的缺乏也是RSA的重要原因之一。胎儿胎盘单位不被母体排斥,依赖母体产生BA以及其他免疫抑制物质,从而阻止有害的母体反应。BA是针对何种抗原产生的?目前尚无完整答案。多数学者认为,BA主要是针对胚胎HLA-Ⅱ类抗原和TLX而产生的,可通过与胎儿胎盘滋养叶抗原结合或母体淋巴细胞结合而防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤,阻止胚胎滋养层遭受免疫攻击,有助于维持妊娠。近期的研究证实,人类成功妊娠的母体内存在BA,而RSA患者体内缺乏此抗体。目前检测出的BA包括: (1)抗温B细胞抗体(抗HLA-DR抗体); (2)抗TLX抗体; (3)抗FC(即抗体FC段)受体抗体; (4)微淋巴毒抗体; (5)抗冷B细胞抗体(非HLA冷B细胞抗体); (6)抗父亲的补体依赖性抗体等。不同的BA作用的部位不同,抗HLA-DR抗体及抗TLX抗体均能与母胎界面局部的滋养层细胞有关抗原结合,封闭胎儿抗原,阻断母体免疫细胞的攻击;抗FC受体抗体能阻止某些对胎儿有害的IgG类抗体通过胎盘屏障,对胎儿起保护作用。此外,母体还产生抗封闭抗体独特型抗体,它不仅能在母胎免疫界面局部,而且还可以在体循环与有害的免疫活性细胞(如杀伤性T细胞、自然杀伤细胞等)及有关因子如IL-2等发生作用,阻断有害的免疫应答,与BA形成重要的免疫保护网络[7]。
<br/>六、抗生殖免疫抗体
<br/> 能直接干扰生殖过程的抗生殖免疫抗体有抗精子抗体(AsAb)、抗子宫内膜抗体(AEmAb)、抗卵巢抗体(AovAb)、抗磷脂抗体(APA)、抗绒毛膜促性腺激素抗体(AhcGAb)、抗·127·核抗体(ANA)、抗透明带抗体(ZpAb)。AsAb是最早肯定的抗生育抗体。它的靶抗原包括精子膜及膜内抗原、附着于精子表面的精浆蛋白质,属于多克隆混合抗体。AsAb不仅能干扰精子的代谢和获能,而且还影响受精、受精卵着床和胚胎发育,最后导致流产[8]。精子对女性是同种异体免疫抗原,射入阴道内的精液中,可溶性抗原可被阴道粘膜吸收,精子及其附着的精浆抗原可被巨噬细胞摄取,经抗原识别,诱导全身或局部的免疫应答。在正常情况下,精浆中存在的免疫抑制物可以抑制女性对其配偶精子抗原的免疫应答,而使女方形成免疫耐受,即不发生对精子的免疫反应和产生抗体。当外伤、感染、理化等因素造成女性生殖道的生理屏障破坏时,大量精子会通过淋巴进入血液循环,导致免疫反应并产生AsAb。正常育龄妇女血清及宫颈粘液不含AsAb。W itkin等报道了RSA妇女血清阳性率为36. 4%[9]。AEmAb的靶抗原主要存在于子宫内膜腺体上皮细胞内,属于多克隆混合抗体。育龄妇女子宫内膜在卵巢激素的
<br/>调节下,产生周期性剥脱,剥脱的子宫内膜随着月经血流出体外,一般不诱导机体产生自身免疫反应。由于子宫内膜损伤、炎症等使内膜组织作为自身抗原刺激机体产生的AEm-Ab可与子宫内膜中的靶抗原结合,激活补体反应,破坏子宫内膜的结构,使子宫内膜发育不良及对孕卵的接受性降低,不利于孕卵着床,导致不孕和流产[10]。AovAb是一种靶抗原在卵巢颗粒细胞、卵母细胞、黄体细胞和间质细胞的自身抗体。在感染、创伤、反复穿刺取卵或促排卵药物的作用下,造成大量卵巢抗原释放,刺激机体产生AovAb,引起自身免疫性卵巢炎,颗粒细胞、黄体细胞的损伤造成雌、孕激素合成分泌不足,子宫内膜分泌期改变不充分,影响卵泡发育、成熟、加快卵巢闭锁、生长卵泡减少、卵子过早退化,不能支持胚胎发育引起流产[11]。大多数学者都认为APA的升高与RSA的发生有关。APA是对自身甘油磷脂成分所产生的一组特异性自身抗体。生理状态下带负电荷的磷脂并不暴露于细胞膜外表,在病理状态下,带负电荷的磷脂分布到细胞外表面。磷脂抗体并不直接与磷脂成份结合,磷脂成份必须首先与血清中β2糖蛋白Ⅰ型(β2-glycoprotein I,GPI)结合后才能暴露出与磷脂抗体作用的抗原位点[12]。这些抗体一旦结合到血管内皮细胞膜磷脂上,可改变细胞膜的稳定性;结合到血小板上,可增加血小板的粘附和聚集能力,从而促使血栓形成,随着胎盘血管血栓形成的加重,引起胎盘梗死,导致流产[13]。临床资料表明APA中抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibody,ACA)的增高较其他APAs更常见,分析其机理主要有两个方面,一是ACA可导致血管内血栓形成;二是ACA有干扰钙依赖磷脂结合蛋白-V的作用。钙依赖磷脂结合蛋白-V是一种具有抗凝特性的磷脂结合蛋白,正常情况下存在于合体细胞滋养层,覆盖于绒毛表面,以保障绒毛间隙血流通畅,ACA阳性的反复自然流产患者胎盘绒毛钙依赖磷脂结合蛋白-V明显减少[14]。近来研究发现,ACA还可以抑制滋养细胞功能,导致胚泡植入受损及蜕膜损害而致流产[15]。AhcGAb的主要作用是促进卵巢黄体进一步发育形成妊对胎儿的排斥反应起着关键作用。绒毛组织中的HCG可作为抗原刺激母体产生AhcGAb,AhcGAb可以阻断HCG的作用,导致妊娠不能维持,使得受精卵不能着床,引起临床上习惯性流产或胚胎停止发育[16]。ANA和原因不明的RSA有关,Malinowski等报道,原因不明性RSA患者中ANA阳性率为51. 5%[17]。目前ANA作用的机制仍不很明确,但它的存在提示人体有一个自身免疫过程发生,该过程影响胎盘发育,易引起免疫复合物在蜕膜血管沉着,是蜕膜血管受损而导致流产。ZpAb亦是RSA的原因。ZpAb可引起母-胎免疫识别过度,增加母体对胎儿-胎盘的免疫损伤作用,加速了对胚胎的免疫排斥反应。ZpAb与透明带的结合,可干扰卵泡和卵细胞间的信息交流,掩盖透明带上的特异性精子受体,使
<br/>卵子失去与同种精子结合的能力。加之ZpAb对含透明带的孕卵产生损伤作用,孕卵即使着床也因前期的损伤而不能正常发育,这种情形仅可能发生在孕早期。因此, ZpAb引起的RSA常为原发性流产[18]。
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