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促排卵治疗药物和方法 1、克罗米酚（CC） 是临床最常使用的促排卵药物，可在下丘脑、垂体水平与内源性雌激素竞争受体，抑制雌激素的负反馈，增加促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲频率，调整卵泡刺激素（FSH）与黄体生成素（LH）比例关系，直接作用于卵巢生成甾体激素，有利于卵泡发育及排卵，适用于轻症下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调，可单独或联合使用。一般采用“三五制”用药，即月经第5d开始服药，单日剂量为50mg，连续服药5d。连用2个周期。B超监测卵泡发育，如无优势卵泡形成，则在下一周期改服100mg/d，但最大剂量不超过200mg/d。过去主张每一剂量试用3个周期，以50mg剂量级递增，无效时再加大剂量。现多主张严密监测排卵效果，并按逐月调整剂量的办法，以求尽快达到促排卵效果。一般CC每周期用药5d，若无明显优势卵泡形成，也可加用2d。对多囊卵巢综合征（PCOS）病人首选CC促排卵，使用6个疗程无效后可改用人绝经期促性腺激素（HMG）治疗。对子宫内膜较薄的病人，可采用CC+雌激素（E2）治疗。CC“三五制”用药，E2选用补佳乐4mg，qd；或倍美力0.625mg, qd。在停用CC后开始用至排卵；对单用CC促排卵，有优势卵泡形成并成熟，但出现卵泡不破裂，而影响排卵效果者，可选用CC+人绒毛膜促性腺激素（HCG）方案促排卵：CC用法同上。停用CC后继续观察卵泡发育情况，当B超显示优势卵泡直径为20mm时，开始应用HCG 10000 IU，im，st。一般注射HCG后32～36h可排卵。 2 、三苯氧胺（TMX） 既有抗雌激素作用，又能产生雌激素样效应，具有雌激素激动剂的分子机理。多用于对CC促排卵耐药者。可以单用：从周期第5d始，10～20mg / 次，qd，共5d。也可和CC联用：于月经周期或撤药出血后第5d开始服CC50～100mg，同服TMX 20mg，qd, 共服5d。对部分病人可成功诱发排卵。对卵泡成熟而不破裂者，可适时加用HCG促排卵。 3、HMG 能有效地促使卵泡发育成熟，诱导排卵效果较CC好，对CC和TMX促排卵无效者，可采用HMG+HCG方案，但费用较贵，还可能引起严重的卵巢刺激综合征（OHSS），在基层可以使用，但需严密监控卵泡成长和卵巢反应。一般用法：HMG 75～150 IU，im，qd。从月经第5d开始，用5～7d后，根据B超监测卵泡发育情况调整剂量，用至卵泡直径≥18mm或2个卵泡直径达16～18mm时停用。停用HMG24h后，开始应用HCG 5000～10000 IU，im，st。此后注意监测尿LH峰，如尿LH峰阳性，一般于24～36h后排卵；如尿LH峰阴性，一般于36～44h排卵。对低促性腺激素性无排卵，HMG临床效果最好，使用方案也有多种，多主张从月经周期第2～5d开始应用，每日1～2支，以B超监测卵巢、卵泡以调整剂量。以每日1支剂量，经1周治疗卵泡发育缓慢者，应及时加大剂量到每日2支，经1周仍缓慢者，改为每日3支。小剂量用药安全，OHSS发生较少，但反应不良者也较多。每日2支剂量者，应严密超声监测，一般用药2d后即应行超声检查，若卵泡已明显出现及增大，即应减量为每日1支，以防OHSS出现。若卵巢直径≥60mm，或直径≥14mm的卵泡3～5个，或中小卵泡总数≥11个，则应停用HMG和/或HCG触发排卵，以免过激征的发生。 对CC促排卵效果不佳，经济又较困难者，可采用HMG用量较少的CC+HMG+HCG方案。具体应用为月经第5d开始口服CC 50～150mg，qd，共5d。停用CC后，根据B超监测卵巢体积，卵泡数目、大小及发育情况决定HMG的剂量，使用HMG75～150 IU，qd，一般连用3～5d，当卵巢≥50mm, 或优势卵泡直径≥18mm或2个卵泡直径达16～18mm时停用。停用HMG 24h后肌注HCG 5000～10000 IU，监测尿LH峰。如尿LH峰阳性，一般于24～36h后排卵；如尿LH峰阴性，一般于36～44h排卵。 4、纯FSH 在卵泡期能有效地促使多个卵泡生长，当HMG治疗周期反应不满意时，可选用FSH/HCG方案。此方案合乎正常周期的Gn分泌顺序，在基层有监控卵泡和抢救条件的也可使用。方法：于自然月经周期或撤药出血第1d始，每天用FSH 75 IU，im，当优势卵泡直径达16mm时，用HCG10000IU诱发排卵，如果在周期第10～12d, 卵巢反应仍不足，则每天加用FSH 37.5 IU, 即每天1.5安瓿，直至诱导排卵止。将FSH纯制剂用于PCOS对CC治疗抵抗时更为合适，因而当前临床上多采用FSH+HMG+HCG方案，即周期第3d始，每日用FSH 150 IU，当E2达到740mol/L（200pg/ml）加用HMG，当E2达到“排卵前窗”（1000pg/ml），最大卵泡直径达到18mm时，肌注HCG 5000IU诱发排卵，结果有约80%的排卵率。对高LH/FSH比例的PCOS患者，用FSH比用HMG效果更好。因为PCOS患者血清中LH浓度本来就高，至少为FSH含量的2倍以上，而HMG中含等量FSH和LH，叠加的LH量将影响妊娠率。采用低剂量FSH疗法更是一种安全、有效的治疗方法。具体用法是：周期第2d开始，FSH最初剂量为每日75IU，14d后无反应（卵泡直径无≥11mm的），则每日增加半支用量37.5IU， 7d后无效考虑再增加，即每7d 增加半支用量，最大量为每日3支，如仍无反应则停止这一周期治疗，下周期则开始为每日1.5支。如B超显示有反应，表明这就是卵泡发育的阈值，可继续应用同样剂量。当卵泡直径达16～18mm时给予HCG5000IU肌注，如有4个卵泡直径＞15mm时，则禁用HCG。据统计本法给药期平均13～17.2天，排卵周期达69.5～100% 。排卵周期的单一排卵率为54.5～95%、多胎率6/89、无OHSS发生。显然用低剂量FSH诱导排卵不仅效果好，还可以降低OHSS与多胎妊娠率。 5、GnRH脉冲疗法 模仿自然周期的GnRH脉冲式释放，用10肽小剂量脉冲式静脉注射，采用水泵式自动注射器，每90min注射1次，GnRH10肽，每支100μg，以无菌含肝素（25IU/ml）的生理盐水1.7ml溶解，以6号头皮针经手背静脉穿刺并保存，每隔90min自动注射1次，每次84μl（含GnRH 5μg）,昼夜不停。治疗期间每日测基础体温，宫颈粘液评分，B超观察卵泡发育，可辅以E2监测。卵泡直径达18mm即可性交。B超显示已排卵后即停止GnRH注射，改为肌注HCG以维持黄体功能。此方案治疗低下丘脑低垂体促性腺激素不排卵临床效果好，可取得高排卵率及高妊娠率，无OHSS危险，多胎率少，监测简易。 6、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a） 目前临床应用较多的有Buserelin,、达菲林、达必佳等。Buserelin的效能是天然GnRH 100倍，半衰期为70～80min。近年来许多生殖中心为提高体外受精-胚胎移植（IVF-ET）成功率，采用大剂量GnRH-a以造成垂体去敏感状态（降调节），使垂体分泌Gn处于低水平（这种去垂体状态可随停药而恢复），而后再用促性腺激素治疗，目的在于取消内生LH升高或过早出现内生LH峰对卵子质量的不良影响，阻止卵泡过早黄素化，从而改善卵子质量，减少周期取消率，提高了IVF-ET成功率。其有长周期、短周期、超短周期多种方案，均有成功的报导。也有学者对低促性腺素无排卵不孕妇女，先用FSH刺激卵泡发育，当有数个卵泡发育直径达11～12mm时停用FSH，而继以微量注射泵每2h给GnRH 20μg, 使其中一个卵泡成熟排卵，其余卵泡不再发育，获得单胎妊娠，避免了重度OHSS发生，为促卵泡治疗开辟了新路。但这些促超排卵方案，基层一般没有条件用。 7、HCG 由绒毛滋养叶细胞产生，在妊娠早期分泌迅速增加，到停经60～80d时达高峰。临床应用HCG与LH有相同的a亚单位结构，具有类似LH的生物活性与免疫活性，用于卵泡成熟时大剂量注射，以加速卵泡最后发育及触发排卵。HCG应用的时间非常重要，因为卵泡成熟与否，与妊娠率、流产率密切相关。在开展试管婴儿中心，均于卵泡成熟时注射HCG，而后30h行卵泡穿刺取卵子供体外授精用（IVF）。HCG大剂量注射后大多数病例在36～48h排卵，可嘱患者注射当日及隔日性交，并应在48h再次超声检查了解是否已排卵。若仍未排卵需重复注射HCG并指导性交；与促排卵药HMG、FSH等联合应用时应预防发生OHSS，一旦血E2或超声检测提示这种可能，停止使用HCG一般即可预防发生；HCG还用于排卵后的治疗，以促进黄体功能，提高妊娠率。 此外，对单用CC无效伴有高泌乳素血症（HPRL）引起的不排卵，可在月经或撤退出血的第1～2d开始并用溴隐停2.5～5mg, qd,连续使用3～6个月；对因高雄激素引起的不排卵，可用达英-35（复方醋酸环孕酮片）1片，qd，连服21d停药。连用3个月经周期后部分病人可恢复排卵，若无排卵，再予以促排卵治疗。
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