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癌症的分子标靶治疗 Molecular-targeted Therapy in Cancer 陈若白 黄敬伦 郑安理 台大医院 肿瘤医学部 一,前言 临床肿瘤学的快速进展始於1960至1970年代,当时原本难以控制的何杰金氏症(Hodgkin disease,HD)及生殖细胞癌,成功地以化学治疗(化疗)治愈,之后也陆续发现许多癌症对化疗相当敏感(chemosensitive),而且可以藉由化疗控制转移性癌症的恶化.近四十年来随著分子生物学的突破与各种研究工具的进步,使得人们可以深入地了解癌症生物学及临床进程.另一方面,化疗药品陆续上市,众多大规模且严谨的临床试验,许多局部侵犯严重的癌症都可藉由整合手术,放射线治疗与化疗提升治愈率,例如乳癌,大肠直肠癌,骨癌与卵巢癌等.转移性癌症病人的存活期也因为组合性化疗(combination chemotherapy)的进步而不断提升. 在1990年代晚期至2000年代初期,肿瘤科医师可使用的新药比起过去的三十年增加了许多,如paclitaxel,docetaxel,gemcitabine,irinotecan,oxaliplatin及pemetrexed等;许多癌症的治疗也因此有了长足的进步,如乳癌,卵巢癌,肺癌,胃癌,食道癌,胰脏癌,膀胱癌,大肠直肠癌,和恶性肋膜间皮瘤等.在另一方面,虽然有如此多的新一代化疗药物,许多大规模的临床试验却指出,癌症整体存活率并没有随著使用更多化疗药物而有更进一步增加,反倒是毒性变多了,抗药性的问题也依然存在(1,2). 为了进一步改善治疗成绩,发展低毒性的治疗,科学界与药厂於是利用癌症分子生物学深入了解,寻求新的药物作用标靶.这些可能成为药物作用的标靶包括了癌细胞具有的特殊抗原,特殊生长因子受体,肿瘤血管新生相关因子,癌细胞特殊讯息传递路径中的各类分子,及癌细胞内细胞周期和细胞凋亡之调控分子.这些重要的分子标靶多数因为肿瘤形成过程中的基因突变,甚至是病毒感染而过度表现於癌细胞,进而影响肿瘤的存活,增殖,局部侵犯及远端转移.发展新的药物来调控这些重要的标靶很可能在不增加化学治疗毒性的情况下提高癌症的治疗成绩(3).这也就是癌症的分子标靶治疗(molecular-targeted therapy)的概念. 一个理想的分子标靶应有下列特点:(1)大多数癌细胞有此标靶且大量表现,(2)与癌症的致病机转相关,(3)与癌细胞的生存功能有关,(4)其功能对正常细胞则非必要或较少208表现,(5)此分子标靶在肿瘤中少有变异性或突变率低,(6)不易由细胞表面脱落或分泌(2). 自1990年代末期起,标靶治疗的新药如雨后春笋般推出,许多药物都有令人惊喜的疗效,并且已经上市.兹简单於此篇章介绍临床肿瘤学之分子标靶治疗,并把内容大致分为单株抗体,表皮生长因子受体相关标靶,血管新生相关标靶与讯息传递路径有关的标靶. 二,单株抗体(monoclonal antibody) 为了方便说明,把与表皮生长因子受体有关的单株抗体(如cetuximab和trastuzumab)及与血管新生相关的单株抗体(如bevacizumab)放在后文有关章节再讨论,这裏介绍的是治疗白血病(leukemia)及淋巴瘤(lymphoma)的单株抗体. 1. 理论基础 单株抗体是一种经基因转殖技术制造的免疫球蛋白,可区分为抗原接合区(Fab domain)与Fc区(Fc domain).单株抗体的抗原结合区接合癌细胞上的特殊抗原后,可能经由三种机转对癌细胞产生毒杀作用:(1)抗体依赖型吞噬细胞毒杀作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity): 经由Fc区活化具有Fc受体的自然杀手细胞或毒杀型T细胞,对癌细胞产生毒杀作用.吞噬细胞上的Fc受体的变异性,会影响受体与单株抗体Fc区接合能力(binding affinity)的强弱程度不一,而影响单株抗体的疗效,甚至会造成抗药性.(2)补体依赖型细胞毒杀作用(complement-dependent cytotoxicity): Fc区活化补体形成膜攻击复合体(membrane attack complex)造成癌细胞的崩解.(3)抑制表面受体相关的细胞内讯息传递:单株抗体接合癌细胞表面的受体标靶后,使受体进入细胞并减少受体与胞外的生长因子结合,如此可以影响特殊讯息传递路径造成细胞凋亡(图一). 一个理想的标靶抗原只在肿瘤细胞上表现,或是除了癌细胞外仅在非维生器官上表现,使单株抗体不致对正常细胞有太多伤害.标靶抗原在肿瘤细胞上表现率要高且不易突变.另外标靶抗原被破坏后会影响癌细胞的重要生理功能及存活.理想的标靶抗原不会从肿瘤细胞脱落或分泌,避免单株抗体在接合癌细胞前就在循环中被这些脱落的抗原中和.当单株抗体接合上标靶抗原后,抗原本身最好不会有一连串构造调整的变化,如此才能确保最佳的抗癌效果. 单株抗体的制备可以是(1)都是老鼠来源的免疫球蛋白(murine antibody,药名以momab结尾),(2)一半老鼠一半人体来源的复合抗体(chimeric antibody,药名以ximab结尾),(3)类人体来源的单株抗体(humanized antibody,药名以zumab结尾).鼠源的单株抗体容易在使用於人体后,在体内产生人类抗老鼠免疫球蛋白的抗体(human anti-mouse antibody,HAMA),导致输注时的不良免疫反应(infusion-related reaction,如发烧畏寒),而减低单株抗体的疗效. 有一些方式可以增加单株抗体的疗效,例如:(1)接上放射性同位素(radioimmuno- 209conjugate),让单株抗体接上肿瘤细胞后,兼有放射治疗之效.(2)接上细胞毒素或化疗药物(immunotoxin or chemo-immunoconjugate).(3)接上细胞激素(如IL-2)以加强补体及吞噬细胞毒杀作用(immunocytokine).(4)双特异性抗体,单株抗体的两个抗原接合区之一是针对癌细胞的标靶抗原,另一个抗原接合区则会针对吞噬细胞上的特异抗原,以加强其细胞毒杀作用(例如bispecific CD19/CD3,一端针对B细胞上的CD19,一端会接合毒杀性T细胞上的CD3,让表现CD19的B细胞淋巴瘤,更容易被毒杀性T细胞破坏(4).(图二) 图一,抗体依赖型吞噬细胞毒杀作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC) Immunoglobulin即免疫球蛋白,开叉处为Fab区,用来接合要被毒杀细胞上的特殊抗原; 另一边直线端即Fc区,可和自然杀手细胞(NK cell)和巨噬球(macrophage)上的Fc受体结合, 让这些吞噬细胞来进行对目标细胞的毒杀作用(5). 2. 在恶性淋巴瘤与白血病的临床应用 Rituximab(Rituxan ) Rituximab是攻击CD20的单株抗体.因为CD20在绝大部份(90%)的B淋巴瘤细胞上都有表现,所以研发攻击CD20的单株抗体来治疗B细胞恶性淋巴瘤很自然地成为焦点.Rituximab一开始应用在low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL),针对复210发或对化疗具抗药性的病人每周输注375 mg/m2,连续四周.整体反应率达48%,完全缓解率为6%,有三至四成病人发生输注抗体造成的发烧寒颤反应,但越后面的疗程就越少发生(7).美国食品药物管理局(FDA)於1997年11月26日核准其治疗复发或对化疗具抗药性的low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL).因为正常的B淋巴球上也有CD20,rituximab的使用会减少B细胞数目,造成体液免疫功能下降而容易感染.以rituximab作第一线治疗单独用於分期高但细胞形态较好,且没有症状的follicular lymphoma病人,也有不错的成效;但是病人若有较高的乳酸脱氢酶(LDH),其治疗反应较差(8).Rituximab也被使用在与化疗合用以增加疗效,通常是用在分期较高且有症状的病人身上.另外在经过化疗或rituximab加化疗得到缓解后,也可用rituximab用来作维持疗法(maintenance therapy)以保持缓解状态. 图二,双特异性抗体(bispecific CD19/CD3)作用图 此双特异性抗体有两个Fab区,一个接合上B细胞淋巴瘤上的CD19,一个接合上毒杀性 T细胞上的CD3,让毒杀性T细胞可以更直接地破坏淋巴瘤细胞(6). Rituximab与化疗CHOP(cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,prednisolone)合并治疗的处方称为R-CHOP,可用来治疗分期较高且有症状的low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL).CHOP共给6个疗程,每个疗程前一天给一次rituximab,在第一疗程开始之前及整个疗程结束之后各额外给两次rituximab;此外在第2与第3,第4与第5疗程之间也额外给一次rituximab,共使用12次.在最近的重要研究中,针对治疗过和没有治疗过的病人使用R-CHOP,反应率都高达100%,完全缓解率为87%,反应维持的中位期为83.5月.至於follicular lymphoma常有的染色体14和18转位,也有很高比例在病人达到完全缓解后消失,即所谓的分子层次缓解(molecular remission)(9).R-COP(无doxorubicin,毒性较少)可用来治疗年纪大或体力情况较差的患者,也有不错的效果(10).另外,rituximab与fludarabine或novantrone合并使用治疗low grade B NHL,也有极高的反211应率及治疗维持效果(11).不过,follicular lymphoma是相当难治愈的肿瘤,就算有长达7年的疾病控制,但最终能否治愈病人仍需更长时间的观察.正因为以上所提不错的治疗成果,R-CHOPヽR-COP和R-FND(rituximab+fludarabine+novantrone+dexamethasone)目前已用於测试分期较高的low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL)的第一线治疗(12). CHOP被公认为治疗弥漫性大细胞非何杰金氏淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBC)或其他高恶性度淋巴瘤的第一线标准化学治疗,因为有很好的疗效,而且比其他处方有较少的毒性(13).当rituximab开始应用时,使用rituximab合并第一线CHOP治疗DLBC的研究也开始进行.德国GELA第三期临床试验,针对60岁以上的DLBC病人,随机分配成两组分别使用R-CHOP与CHOP.研究结果显示,完全缓解率分别为R-CHOP组76%和CHOP组63%,达到统计上显著差异;而无论高低危险群的病人整体存活率都是R-CHOP组较好.此外也发现若病人为Bcl-2阳性,使用R-CHOP的帮助会更大(14).至於R-CHOP使用於60岁以下病人的成效,却一直没有很好的临床试验来证明比单用CHOP更优异.直到2004年才有第三期的临床试验,针对60岁以下的低危险群病人使用R-CHOP与CHOP治疗,研究结果显示两年整体存活率在R-CHOP组为95%,CHOP为85%,统计上有显著差异(15).但是只有半数病人有大体积的淋巴结,临床上较严重的患者并没有加入,而且追踪期还不够久,真正的疗效仍有待更久的观察与更多的临床试验来验证. Rituximab也被应用於治疗接受干细胞移植的淋巴瘤患者.若病人在接受自体干细胞移植前三个月内有接受过rituximab的治疗,其整体存活率比起没有使用过或大於三个月前使用的病人较高(16). 在预后不佳的冠细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma),单独使用rituximab的效果很差,目前的临床试验著重在以rituximab加上交替使用hyperCVAD(cyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,dexamethasone)和methotrexate/ Ara-C化疗;或是在自体干细胞移植后作为维持性疗法(17). CD20在B细胞慢性淋巴性白血病(B-CLL)的血癌细胞上亦有表现,但未曾治疗过的血癌细胞上CD20表现较多.Rituximab用於B-CLL的治疗方式是每周给予375 mg/m2,连续四周.在未曾治疗过的病人族群,其整体反应率为60%- 90%,而完全缓解率将近两成;至於使用在复发或对化疗有抗药性的病人,其反应率为10%- 40%,而且少有达到完全缓解的病人.其效果较差的原因除了CD20在这群病人的表现率较低外,因病情较严重,淋巴球细胞在循环中过度增生,造成rituximab在血液中的半衰期变短;而且这些CLL细胞会将CD20分泌至血液中,造成rituximab连结到真正在CLL细胞表面的CD20的比例变少.为了增加未曾治疗过的病人对rituximab的反应率,可与化疗药物如fludarabine和cyclophosphamide一起使用(18). 因为CD20几乎都会在Waldenstrom′s macroglobulinemia(WM)的癌细胞上表现,所以也可用rituximab来治疗WM.初步临床试验的结果显示反应率约为三~四成.若与化疗药212物cladribine和cyclophosphamide合用在未曾治疗过的病人身上,整体反应率为94%,完全缓解率则为18% (19). Yttrium-90 ibritumomab(Zevalin )与Iodine-131 tositumomab(Bexxar ) Low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL)在只有局部疾病时,是很容易以放射疗法杀死的,因此结合放射性同位素和抗CD20单株抗体的复合物,最近成为这些淋巴瘤的一种治疗方式.放射线同位素加上单株抗体之后,在肿瘤部位可能释放出alphaヽbeta与gamma射线.Gamma射线能量不强,主要用在放射线同位素显像以确认肿瘤位置;beta射线能量中等,但含盖范围较广,正常细胞可能也会造成毒害,主要用於大体积的肿瘤;alpha射线能量最强,但含盖范围窄,通常用於清除残存的小肿瘤,较不会伤害到正常组织.最常用的两种放射线同位素是铱90(Y-90)和碘131(I-131).两种新抗体分别为Y-90 ibritumomab和I-131 tositumomab.Y-90先得到重视是因为它比I-131在肿瘤累积较高浓度,而且半衰期较短且不会释放gamma射线,毒性较低.另外I-131会在不同病人身上以不同速率去碘化,去碘的过程中也会代谢掉有效的抗体成份,而分解出的碘会沉积在甲状腺,胃黏膜,泌尿道等处,因此使用I-131 tositumomab需计算全身可能曝露的剂量. 这一类放射性同位素单株抗体的给药方式比较复杂.以I-131 tositumomab的治疗为例,分为计量步骤(dosimetric step)与治疗步骤(therapeutic step).在计量步骤第一天先给予没有标记放射性同位素的单株抗体,目的是清除周边循环中CD20阳性的B淋巴球,以利於后来放射线同位素能顺利在肿瘤部位发挥作用而不受干扰.同一天再给予有放射线同位素标记的单株抗体以显影肿瘤部位,一般是5mCi(毫居里)的I-131 tositumomab.当天与之后的七天内共要作三次扫描以确定肿瘤位置,与计算全身曝露剂量.计量步骤开始后的第八天为治疗步骤,会再给予一次没有标记的tositumomab,以接合在肿瘤外侧的CD20,让之后具治疗剂量的标记抗体可以穿越至肿瘤中间发挥作用,随后给予含全身曝露剂量0.75格雷(Gy)的I-131 tositumomab作为标准治疗. 第一期的Y-90 ibritumomab和I-131 tositumomab的临床试验显示大致有七成的整体反应率和三成的完全缓解率,但因I-131 tositumomab为纯老鼠来源的抗体,容易产生HAMA,会产生输注时的不良反应而减低疗效.使用这类含放射性同位素的抗体时要注意下列事项:周边淋巴球小於5000 / L,以免浪费太多抗体於周边血液中;骨髓被淋巴瘤侵犯的比例少於25%,以免增加骨髓抑制;另外,Y-90 ibritumomab会累积在病人的胸水或腹水中,也较易造成骨髓抑制;使用I-131 tositumomab者必须有通畅的泌尿道以利I-131排泄,且I-131 tositumomab会造成甲状腺功能低落,或因放射线曝露来造成次发性白血病,胃癌,泌尿道癌症等(20). 在一个针对化疗无效的low grade lymphoma与转化型(transformed)淋巴瘤病人之第三期临床试验中,随机把病人分配到两组治疗组: Y-90 ibritumomab和rituximab.使用Y-90 ibritumomab的病人有较高的整体反应率及完全缓解率,并且达到统计上的显著差异,但是213两组病人在存活率上并未显著不同(21).FDA於2002年2月19日核准其用於复发或对化疗具抗药性的low grade or follicular or transformed B NHL的病人,也可以使用於对rituximab反应不好的病人.I-131 tositumomab也於2003年6月27日以相同的适应症得到FDA核准. 最近的研究指出,以I-131 tositumomab治疗曾接受过rituximab的low grade or transformed B NHL患者,可以达到65%的整体反应率,完全缓解率则为38%.这群病人中有60%对之前的rituximab没有反应,由此可见I-131 tositumomab的优异疗效.进一步分析发现,I-131 tositumomab对细胞型态较好(grade 1- 2)且肿瘤小於7公分的病人较有效.此外I-131 tositumomab的效果与病人对之前rituximab的反应没有相关性.副作用方面,有五成病人有严重但短暂的骨髓抑制,还有两人后来发生骨髓发育不全症候群(myelodysplastic syndrome,MDS)(22). 在另一个最近的临床试验发现,以I-131 tositumomab来作为细胞型态第一与第二级,且分期第三期以上follicular lymphoma的初始治疗,其整体反应率高达95%,完全缓解率75%.骨髓侵犯越少或肿瘤越小,反应率越好;另一方面,分期越高或骨髓侵犯越严重,病人越容易复发.多变项分析的结果显示只有骨髓侵犯程度在统计上有显著意义.整体而言,五年无复发率为59%;完全缓解的病人,五年无复发率是77%.在完全缓解的病人中,有20个在治疗前被证实有染色体14和18转位,其中有16人在治疗后半年此染色体转位消失了; 这群临床完全缓解及分子层次亦缓解的病人,有八成在五年后都没有复发.所以用I-131tositumomab为分期较高low grade lymphoma病人的初始治疗是合理的策略(23). Gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg ) Gemtuzumab ozogamicin(GO)是由anti-CD33 monoclonal antibody和calicheamicin毒素结合而成.CD33在急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)的French- American-British分类M1- M4细胞上皆有表现,而CD33在正常骨髓干细胞上并不表现.所以GO是一个治疗CD33阳性之AML的理想单株抗体.GO接合上细胞表面的CD33后,与CD33一起进入细胞内(internalization)来产生毒杀作用. 患有AML的老年人由於较可能有其它系统性疾病,而且对化学治疗耐受性较差,化疗的反应率不理想且容易复发,所以整体的治疗成绩十分不好.使用GO治疗患有AML的老年人,目的就是希望藉由单株抗体的特异性与较低的毒性来提升治疗成绩. 综合3个多机构临床试验结果的分析显示,在化疗缓解后第一次复发且平均年龄61岁的病人,相隔两周投予两剂9 mg/m2的GO,可使三成病人达到缓解.常见毒性包括:输注GO造成的发烧寒颤,肝功能上升,肝内静脉阻塞性疾病(veno-occlusive disease,VOD).美国FDA於2000年5月17日核准GO使用於第一次复发且大於60岁的CD33阳性AML病人,或不适合再做化疗的病人(24).GO也可用在小於60岁的AML病人,和化疗合用以加强初始缓解率(induction)或在缓解后强化疗效(consolidation),但若与化疗合用剂量需减低到3-6 mg/m2,以减轻异常肝功能及VOD的机率(25). 214Alemtuzumab(Campath-1H ) Alemtuzumab是对抗CD52的单株抗体.用来治疗CD52阳性的慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL).一般的使用为每周静脉注射三次,每次30 mg,若病人可以承受输注的反应,可治疗至12周.要注意的是,因为alemtuzumab同时抑制B和T细胞,造成细胞免疫力下降,需同时使用预防性药物以防疱疹病毒和肺囊虫感染.在疗效方面,在未接受过化疗的CLL病人使用后,反应率高达九成,完全缓解率约两成;若使用在已接受过化疗的病人,整体反应率大约在33%到70%之间,而完全缓解率不到一成.使用在T-CLL时,有50%-70%的整体反应率和40%-60%的完全缓解率.美国FDA於2001年5月7日核准alemtuzumab用於对化疗无效的CLL病人.另外也有人尝试把化疗和alemtuzumab合并使用,最常与fludarabine合并以治疗CLL病人,但两者合并使用有严重的免疫抑制作用,甚至有巨细胞病毒感染的报告.也有小规模临床试验报告,用alemtuzumab治疗CD52阳性的急性淋巴芽球性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL),能达到完全缓解的效果(26). 另外,alemtuzumab也被用来治疗许多CD52阳性的恶性血液疾病,例如表皮T淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)(27)ヽ第一型人类T淋巴球白血病病毒(human T-cell leukemia virus-1,HTLV-1)相关的成人T细胞白血病或淋巴瘤(adult T-cell lymphoma/ leukemia)ヽ周边T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma)ヽWM(19),及肝脾T淋巴瘤(28).在T-NHL患者接受自体干细胞移植前,可使用alemtuzumab以清除骨髓中的残余淋巴瘤(29). 仍在发展中的药物 Anti-CD22 monoclonal antibody CD22通常在较成熟的B淋巴球上表现,包括发细胞白血病(hairy cell leukemia),B-CLL的血癌细胞皆为此类型之B细胞.Epratuzumab是抗CD22单株抗体,使用於follicular lymphoma的整体反应率为18%,DLBC的整体反应率为10%.但是有关在B-CLL的临床使用资料很少,甚至有零星报告显示效果不好.BL-22为抗CD22单株抗体加上绿脓杆菌毒素,此药可直接造成细胞凋亡,最早是用於发细胞白血病,现在被尝试用来治疗B-CLL(18). Anti-HLA-DR monoclonal antibody Apolizumab是针对B细胞上HLA-DR的单株抗体,原本设计用来治疗low grade and follicular B NHL与B-CLL.但在针对CLL与low grade lymphoma的第一及第二期临床测试,结果不如预期的好(18). cAC-10-vcMMAE 何杰金氏症的淋巴瘤细胞上大多都有表现CD30,cAC-10为抗CD30 单株抗体;215vcMMAE为一种化疗药物auristatin E,可抑制微小管(microtubule)使细胞不易分裂.在老鼠实验中,使用cAC-10-vcMMAE这种单株抗体和化疗复合物治疗CD30阳性的肿瘤已有初步的疗效(30). 抗携铁蛋白受体的单株抗体 急性型的adult T-cell lymphoma/ leukemia细胞上表现很多携铁蛋白受体(transferrin receptor),A24是一种可攻击此受体的单株抗体,造成铁无法进入血癌细胞而造成细胞凋亡(31). 双特异性抗体(bispecific antibody) HRS-3/A9:针对在何杰金氏症细胞上的CD30与自然杀手细胞上的CD16.SHR-1:针对在NHL细胞上的CD19与毒杀性T细胞上的CD3.251/22:针对在AML细胞上的CD33与单核球上的CD64.这些双特异性抗体都还在第一期或第二期临床试验中(32). 3. 在固态肿瘤的临床应用 Edrecolomab 这是一种针对癌细胞表面的17-1A糖化蛋白的单株抗体.17-1A最常表现於大肠直肠癌的癌细胞,在乳癌,肺癌与摄护腺癌的癌细胞上也有表现.在大肠癌第三期病人手术后给予500 mg,之后每个月一次给予100 mg,连续四次作为术后辅助性治疗,其整体存活率高於只有接受开刀治疗的病人.但是第三期随机临床试验显示其效果不如术后辅助性化疗(33). Oregovomab 这是一种针对卵巢癌特有的CA-125(cancer antigen)之单株抗体,卵巢癌第三与第四期的病人在接受完手术及辅助性化疗后使用,可作为强化治疗(consolidation),确实的疗效有待进一步的临床试验证实(33). 其它 Y-90 anti-CEA(carcinoembryonic antigen):针对表皮细胞癌,第一,二期临床试验中.G250:针对肾细胞癌的单株抗体.Anti-PSA(prostate-specific antigen):治疗摄护腺癌.Anti-GD2/3(ganglioside;神经胶脂):用於治疗黑色素瘤(33).另外,Anti-VEGF单株抗体与anti-EGFR单株抗体请见后文表皮生长因子受体与血管新生部分的介绍. 216三,表皮生长因子受体相关的分子标靶治疗(epidermal growth factor receptor-related molecular-targeted therapy) 1. 表皮生长因子受体在癌细胞的重要性 表皮生长因子受体有四种: (1)ErbB-1(又称EGFR);(2)ErbB-2(又称HER-2/Neu);(3)ErbB-3;(4)ErbB-4.这些受体延伸至细胞内的部份,除ErbB-3外,皆具有酪胺酸激酶(tyrosine kinase,TK),当TK和ATP接合后会将细胞内受体上的酪胺酸根磷酸化,进而活化下游的讯息传递路径来刺激细胞生长. 表皮生长因子(EGF)是一种生长促进因子,会接合到具有表皮生长因子受体的组织器官以调控许多生理机能.癌细胞会因为受体过度表现或生长因子不受调控,而过度生长促进癌化过程.具有表皮生长因子接受体的肿瘤非常多,包括了肺癌,乳癌,胃癌,大肠癌与头颈部癌等.很多肿瘤都可能表现过量的表皮生长因子受体,而伴随比较差的预后,这表示表皮生长因子受体的传导路径在癌化过程与癌症进展中有重要角色. 除EGF以外,alpha转形生长因子(transforming growth factor-alpha,TGF-alpha),第一型胰岛素生长因子(insulin growth factor-1,IGF-1),及碱性纤维母细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)也会接合上表皮生长因子受体,但至今尚未发现可连结上ErB-2的生长因子.受体接合这些生长因子后会双体化(dimerization),可以形成homodimer(两个一样的受体)或heterodimer(两个不同的受体).ErbB-2最容易和别的受体形成heterodimer.最常见的三种heterodimer为ErbB-2/ErbB-3,ErbB-2/ErbB-4,ErbB-1/ErbB-4.ErbB-2/ErbB-3是最强而有力促成细胞生长转型的heterodimer.ErbB-3因为缺乏细胞内部的酪胺酸激酶,若形成homodimer会没有生理作用. 双体化之后的表皮生长因子受体会活化彼此细胞内酪胺酸激酶区,进一步活化下游不同的讯息传递路径,例如:(1)PI3K/ AKT路径(此路径使细胞不易进行细胞凋亡);(2)Ras/ Raf/ MEK/ MAPK路径;(3)STAT路径.以上路径的讯息传递若失去正常调控,会造成细胞过度生长,抑制细胞凋亡,增加血管新生,增加肿瘤的侵犯与转移能力. 目前已知在许多状况会发生表皮生长因子受体失去正常调控,例如(1)EGF,TGF- alpha,IGF-1,bFGF过多时;(2)表皮生长因子受体在细胞上过度表现;(3)表皮生长因子受体产生基因变异,使其和生长因子的接合能力上升;(4)不经接合生长因子就自行双体化,磷酸化,活化下游路径;(5)细胞内对此路径的促进因子增多,或抑制因子减少,造成调控失去平衡.以上各种情况会使细胞不受抑制地循EGFR路径不停生长,也会造成肿瘤对化疗与放射治疗的效果不好.所以表皮生长因子受体与其下游讯息传递路径是一个重要的治疗标靶,值得发展药物治疗(34). 2172. 临床应用 Trastuzumab(Herceptin ) 25%-30%乳癌患者为HER-2/Neu阳性,而且表现者会有较差的预后且对荷尔蒙治疗有抗性.其过度表现是因为基因的多体化(amplification),表现越强者愈
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