四环素（tetracycline）和土霉素（terramycin；氧四环素，oxytetracycline），由于抗菌谱广，口服有效，应用方便，故曾长期广用于临床。近年来由于耐药菌株日益增多，疗效不够理想，且副作用较多，其临床应用已明显减少。　　【抗菌作用】抗菌谱广，对革兰阳性的肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等；对革兰阴性细菌中的脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏杆菌等及某些厌氧菌（如拟杆菌、梭形杆菌、放线菌）都有效。此外，对肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌也有抑制作用，还能间接抑制阿米巴原虫。对绿脓杆菌、病毒与真菌无效。　　四环素类属快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。其抗菌机制主要为与细菌核蛋白体30S亚单位在A位特异性结合，阻止aa-tRNA在该位置上的联结，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。其次四环素类还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制。　　细菌对四环素类的耐药性在体外发展较慢，然本类药物之间有交叉耐药性。大肠杆菌和其他肠杆菌科细菌的耐药性主要通过耐药质粒介导，并可传递、诱导其他敏感细菌转成耐药，带耐药质粒细菌的细胞膜对四环素类药物摄入减少或泵出增加。　　【体内过程】口服易吸收，但不完全，四环素吸收较土霉素好，2～4小时血药浓度可达高峰，t1/2约为8.5小时，土霉素血药浓度较低，t1/2为9.6小时，由于四环素类能与多价阳离子如Mg2+、Ca2+、Al3+及Fe2+等起络合作用，因而含这些离子的药物和食物均可妨碍其吸收。饭后服盐酸四环素较空腹服用时血药浓度低50%左右；铁剂可使四环素的吸收率下降约40%～90%，如需要两药合用，服药时间应相隔3小时。胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好。此外，口服四环素与土霉素吸收量有一定限度。服药量超过0.5g以上，血药浓度并不随剂量增加而提高，只增加粪便中的排泄量。　　 吸收后广泛分布于各组织中，并能沉积于骨及牙组织内。它们与血浆蛋白结合率约为20%～30%，因此四环素容易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及乳汁中，但不易透过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度一般仅为血药浓度的1/10。四环素、土霉素主要以原形经肾小球过滤排出，故尿药浓度较高，有利于治疗尿路感染。土霉素口服排泄快，且较完全，排泄量可达60%～70%。四环素排泄量较少，约20%～30%。本类药物经肝浓缩排入胆汁，形成肝肠循环。胆汁中药物浓度为血药浓度的10～20倍。　　【临床应用】四环素类临床应用范围比较广泛。对立克次体感染和斑疹伤寒、恙虫病以及支原体引起的肺炎有良效，为首选药物。对革兰阳性菌和阴性菌感染，百日咳、痢疾、肺炎杆菌所致的尿道、呼吸道与胆道感染，可用新四环素类作次选药。　　【不良反应】　　1.胃肠道反应　本药口服后直接刺激而引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等症状，尤以土霉素多见，与食物同服可以减轻。　　2.二重感染　正常人的口腔、鼻咽、肠道等都有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态。广谱抗生素长期应用，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内繁殖生长，造成二重感染，又称菌群交替症。多见于老幼和体质衰弱、抵抗力低的患者。此外，合并应用肾上腺皮质激素、抗代谢或抗肿瘤药物也更容易诱发二重感染。常见的二重感染有：①真菌病，致病菌以白色念珠菌最多见。表现为口腔鹅口疮、肠炎、可用抗真菌药治疗。②葡萄球菌引起的假膜性肠炎，此时葡萄球菌产生强烈的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出、剧烈腹泻、导致失水或休克等症状，有死亡危险。此种情况必须停药并口服万古霉素。　　3.对骨、牙生长的影响　四环素类能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合。妊娠五个月以上的妇女服用这类抗生素，可使出生的幼儿乳牙釉质发育不全并出现黄色沉积，引起畸形或生长抑制。　　4.其他　长期大量口服或静脉给予（每日超过1～2g）可造成严重肝脏损害。也能加剧原有的肾功能不全，影响氨基酸代谢而增加氮质血症。此外，四环素类抗生素还可引起药热和皮疹等过敏反应。

【药理毒理】 本品为广谱抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。除了常见的革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌外，多数立克次体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体对本品敏感。本品对革兰阳性菌作用优于革兰阴性菌，但肠球菌属对其耐药。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属等对本品敏感。本品对淋病奈瑟菌具一定抗菌活性，但耐青霉素的淋球菌对四环素也耐药。本品对弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等革兰阴性菌抗菌作用良好，对铜绿假单胞菌无抗菌活性。本品对部分厌氧菌属细菌具一定抗菌作用，但远不如甲硝唑、克林霉素和氯霉素，因此临床上并不选用。多年来由于四环素类的广泛应用,临床常见病原菌包括葡萄球菌等革兰阳性菌及肠杆菌属等革兰阴性杆菌对四环素耐药现象严重。并且,同类品种之间存在交叉耐药。本品作用机制在于药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰－tRNA在该位上的联结，从而抑制肽连的增长和影响细菌蛋白质的合成。【适应症】 本品作为首选或选用药物应用于下列疾病的重症感染患者或不能口服给药者： 1．立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和Q热。 2．支原体属感染。 3．回归热。 4．布鲁菌病。 5．霍乱。 6．兔热病。 7．鼠疫。 治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。【不良反应】 1．胃肠道症状如恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等，偶可发生胰腺炎等，偶有食管炎和食管溃疡的报道，多发生于服药后立即上床的患者。 2．可致肝毒性，通常为脂肪肝变性，妊娠期妇女、原有肾功能损害的患者易发生肝毒性，但肝毒性亦可发生于并无上述情况的患者。本品偶可引起胰腺炎，四环素所致胰腺炎也可与肝毒性同时发生，患者并不伴有原发肝病。 3．变态反应：多为斑丘疹和红斑，少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性紫癜、心包炎以及系统性红斑狼疮皮疹加重，表皮剥脱性皮炎并不常见。偶有过敏性休克和哮喘发生。某些使用四环素的患者日晒时会有光敏现象。所以，应建议患者不要直接暴露于阳光或紫外线下，一旦皮肤有红斑则立即停药。 4．血液系统：偶可引起溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞减少。 5．中枢神经系统：偶可致良性颅内压增高，可表现为头痛、呕吐、视神经乳头水肿等。 6．肾毒性：原有显著肾功能损害的患者可能发生氮质血症加重、高磷酸血症和酸中毒。 7．二重感染:长期应用本品可诱发耐药金葡菌、革兰阴性杆菌和真菌等引起的消化道、呼吸道和尿路感染，严重者可致败血症。 8．四环素类的应用可使人体内正常菌群减少，导致维生素缺乏、真菌繁殖，出现口干、咽炎、口角炎、舌炎、舌苔色暗或变色等。 9．四环素静脉应用时，局部可产生疼痛等刺激症状，严重者发生血栓性静脉炎。【禁忌症】 有四环素类药物过敏史者禁用。【注意事项】 1．交叉过敏反应：对一种四环素类药物呈过敏者可对其他四环素类药物呈现过敏。 2．对诊断的干扰： (1)测定尿邻苯二酚胺（Hingerty法）浓度时，由于四环素对荧光的干扰，可使测定结果偏高。 (2)本品可使碱性磷酸酶、血尿素氮、血清淀粉酶、血清胆红素、血清氨基转移酶（AST、ALT）的测定值升高。 3．长期用药期间应定期随访检查血常规以肾功能。 4．下列情况存在时须慎用或避免应用： (1)由于本品可致肝损害，因此原有肝病者不宜用此类药物。 (2)由于本品可加重氮质血症，已有肾功能损害不宜应用此类药物，如确有指征应用时须慎重考虑，并调整剂量。 5．治疗性病时，如怀疑同时合并螺旋体感染，用药前须行暗视野显微镜检查及血清学检查，后者每月1次，至少4次。 6．由于较长时间静脉给药有发生血栓性静脉炎的可能，故应在病情许可时尽早改为口服给药。【孕妇及哺乳期妇女用药】 本品可透过胎盘屏障进入胎儿体内，沉积在牙齿和骨的钙质区内，引起胎儿牙齿变色，牙釉质再生不良及抑制胎儿骨骼生长，该类药物在动物中有致畸胎作用。妊娠期间患者对四环素的肝毒性反应尤为敏感，因此妊娠期妇女应避免使用此类药物。如确有指征应用本品时每日静滴剂量以1g为宜，不应超过1g，其血药浓度应保持在15mg/L以下。 本品可自乳汁分泌，乳汁中浓度较高，对乳儿有潜在的发生严重不良反应的可能，哺乳期妇女应用时应暂停授乳。【儿童用药】 四环素可在任何骨组织中形成稳定的钙化合物，导致恒齿黄染、牙釉质发育不良和骨生长抑制，故8岁以下小儿不宜用本品。【老年患者用药】 老年患者常伴有肾功能减退，因此需调整剂量。应用本品，易引起肝毒性，故老年患者需慎用。【药物相互作用】 1．与全麻药甲氧氟烷合用时，可增强其肾毒性。 2．与强利尿药如呋塞米等药物合用时可加重肾功能损害。 3．与其他肝毒性药物（如抗肿瘤化疗药物）合用时可加重肝损害。 4．本品可降低避孕药效果，增加经期外出血的可能。 5．本品可抑制血浆凝血酶原的活性，所以接受抗凝治疗的患者需要调整抗凝药的剂量。