现在傻子才去打疫苗吧？？

2022年9月，广州医科大学附属第三医院刘见桥教授团队在Frontiers in Public Health（IF=6.461）发表了一项回顾性队列研究 （Effect of inactivated COVID-19 vaccination on intrauterine insemination cycle success: A retrospective cohort study，PMID：36172215）。

该项研究是刘见桥教授团队开展的评估新冠病毒灭活疫苗对中国女性生殖能力影响的系列研究之一，继同年7月发表在Human Reproduction的评估新冠灭活疫苗接种对不孕女性体外受精胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）助孕结局影响的研究之后[1]，从宫腔内人工授精（intrauterine insemination, IUI）这一技术角度出发，评估新冠灭活疫苗对体内受精环节的生殖影响。

该研究基于2021年3月至2022年3月在广医三院生殖医学中心接受IUI治疗大样本队列，全面分析了653对夫妻共1000周期的新冠疫苗接种情况、临床特征和生殖结局的数据，发现无论是夫精人工授精（artificial insemination with their husband’s sperm, AIH）周期还是供精人工授精（artificial insemination with donor sperm, AID）周期，女方在人工授精前接受新冠病毒灭活疫苗注射对术后持续妊娠率均无明显负面影响。这一研究结果间接反映了新冠病毒灭活疫苗对女性生殖健康的安全性，为国产灭活疫苗在计划妊娠人群的推广提供有力证据。

1、直击国内公共卫生痛点，总结中国疫苗数据

自新型冠状病毒疾病（corona virus disease 2019，COVID-19）被首次报道以来，COVID-19的大流行给全球公共卫生和经济都造成了巨大负担[2]。由于新冠病毒的人群易感性，无论各国防疫政策如何演变，开发和推广安全有效的疫苗是目前公认的应对措施。根据WHO统计数据，截至2022年3月，全球进入临床试验的新冠疫苗有149个，进入Ⅲ期临床试验的有40个，部分新冠疫苗已附条件上市或紧急使用[3]。诚然这些被推广应用的疫苗人群安全性已经得到一定程度的验证，但与各种器官系统的并发症相比，这些疫苗对生殖健康这一相对隐蔽的健康状态的影响鲜有大规模临床研究涉及。因此，虽然国内外指南对于育龄期女性接种新冠疫苗均持推荐态度，对于接种疫苗与生育计划的关系均表述模糊，推荐意见多为经验性决策，缺乏具有公信力的证据支持。

自2021年3月全面推广新冠疫苗接种计划以来，国内疫苗覆盖率逐步攀升，截至2021年12月总体疫苗接种率达77.3%，以新冠灭活疫苗为主。然而，研究者团队在临床随访中发现就诊生殖中心的患者疫苗接种率不到40%，远未达到实现群体免疫的水平。以小见大，就诊生殖中心寻求助孕治疗的群体其实是有生育计划的育龄期女性的缩影，这部分群体出现疫苗接种率断层的现象值得研究者深思，究其原因在于人们对疫苗的生殖安全性不够信任，且国内外疫苗类型和作用机制的差异使得国外的研究数据对国人的参考意义有限[4]，中国仍缺乏针对自主研发的灭活疫苗的生殖安全性的研究数据。因此，研究者团队开展了一系列回顾性队列研究，利用辅助生殖助孕人群的特殊性，从不同技术角度入手，探索新冠灭活疫苗对女性受孕过程各环节的影响。

2、聚焦特殊人群，缜密研究设计

人工授精是指采用非性交的方式将精子递送到女性生殖道中以达到使女性受孕目的的一种辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART），其中最广为应用的就是IUI。与接受IVF-ET治疗的人群相比，IUI治疗不影响精卵在体内受精、受精卵运输及种植的过程，能够一定程度上反映了自然受孕的部分过程，而与自然妊娠相比，IUI避免了精子活力和排卵障碍可能对生殖结局产生的混杂影响。因此，研究者认为，IUI是评估暴露因素对女性生殖能力影响的重要模型，通过评估新冠灭活疫苗暴露对IUI妊娠结局的影响能够间接反应新冠疫苗对女性自然受孕过程的影响。此外，精子来源是供精的AID周期是IUI的特殊类型，在该研究中，来自精子库的冻精可以被认为是未受到到新冠疫苗影响的，因而是排除男方因素单纯研究新冠疫苗对女性生殖能力影响的理想模型。

基于以上考虑，本项研究聚焦于在2021年3月至2022年3月期间在广州医科大学附属第三医院生殖医学中心接受IUI治疗的1127对夫妇，根据精液来源分为AIH周期和AID周期，剔除了取消周期和缺乏疫苗接种数据的周期，排除合并其他影响妊娠结局的情况后共纳入725个AIH周期和275个AID周期进行后续统计分析。此外，本研究还考虑到接种疫苗与接受IUI操作的时间关系，根据患者在IUI操作前有无接种新冠疫苗将患者分为新冠疫苗暴露组和无疫苗暴露组，其中无疫苗暴露组包括在IUI操作后接种疫苗的人群和完全没有接种的人群（图1）。研究的主要结局指标为持续妊娠率。次要结局指标包括生化妊娠率、临床妊娠率、生化妊娠丢失率、异位妊娠率和早期流产率。

图1 流程图：

3、严谨分析，深刻总结

研究结果显示，寻求IUI治疗的女性疫苗接种率仅45%，且均为灭活疫苗。不同人授周期疫苗暴露组与无疫苗暴露组的基线数据（表1）和周期参数（表2）基本一致。其中AID周期疫苗暴露组年龄稍大（表1），处理后前向运动精子（progressive motility，PR）数较高（表2），但由于女方卵巢储备功能指标及男方活动精子总数（total motile sperm count，TMSC）数据接近，可以认为上述组间差异对后续生殖结局的结果影响不大。

表1 不同人授周期疫苗暴露组与无疫苗暴露组基线数据对比

表2 不同人授周期疫苗暴露组与无疫苗暴露组周期参数对比

结局数据显示，无论是AIH还是AID周期，疫苗暴露组与无疫苗暴露组的持续妊娠率（AIH：11.1 vs. 10.3%，P=0.73；AID：20.9 vs. 28.1%, P=0.17）、临床妊娠率（AIH：12.5 vs. 11.3%，P=0.60；AID：21.7 vs. 28.8%，P=0.19）及生化妊娠率均无显著差异，其他次要结局因样本数较小所得结果的统计学意义有限。校正基线数据和周期参数后显示疫苗暴露对不同IUI周期的生殖结局均无独立影响（表3）。考虑到IUI治疗的特殊性，一对夫妇可能经历多个重复周期，我们还对AIH周期的主要结局应用广义估计方程 （generalized estimating equation, GEE）校正重复周期带来的研究偏倚，拟合逻辑回归模型后结果显示包括疫苗暴露在内的多种周期变量均不是妊娠结局的预测因子（表4）。

表3 不同人授周期疫苗暴露组与无疫苗暴露组生殖结局对比

表4 通过广义估计方程校正的预测AIH周期持续妊娠率的二元逻辑回归模型

此外，本研究还对疫苗暴露组女方疫苗接种的具体情况（接种剂次、末次接种与人授时间间隔）进行了描述（表5），发现超过70%女性在人授前接种了2剂灭活疫苗，末次接种与人授的时间间隔超过3个月。进一步亚组分析未发现不同接种情况对AIH周期生殖结局的显著影响（表6），受限于样本量大小该亚组分析的数据统计学意义有限。

表5 疫苗暴露组的疫苗接种情况

表6 AIH周期疫苗暴露组生殖结局的亚组分析

4、立足当下，着眼未来

COVID-19的持续流行给人民生活和社会经济造成了巨大的影响，虽然国内动态清零政策成效显著，但面对国外疫情输入的强压，继续提高国民疫苗接种的覆盖率仍是重中之重。本研究开创性选择了IUI人群作为研究对象，在相对严谨的研究设计下探索了新冠灭活疫苗对女性受孕能力的影响。本研究表明，在IUI周期中女方接种新冠灭活疫苗对生殖结局没有明显负面影响，该发现间接反映了新冠灭活疫苗对女性生殖健康的安全性，希望以此为契机为广大备孕人群及辅助生殖助孕人群提供了接种疫苗的信心。另外，受限于样本量的不足，本研究在次要结局和亚组分析的统计数据上缺乏说服力。随着研究队列的扩大，课题团队未来会继续跟进该系列研究，力图提供更全面有力的证据补充自研疫苗在生殖安全领域的空白。

文中图片来源于“Effect of inactivated COVID-19 vaccination on intrauterine insemination cycle success: A retrospective cohort study（PMID：36172215）”一文

参考文献  

1.Wu Y, Cao M, Lin Y, Xu Z, Liang Z, Huang Q, Li S, Li L, Meng Y, An C, Liu H, Liu J. Inactivated COVID-19 vaccination does not affect in vitro fertilization outcomes in women. Hum Reprod. 2022 Aug 25;37(9):2054-2062

2.https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---7-september-2022 

3.https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines

4.Dai L, Gao GF. Viral targets for vaccines against COVID-19. Nat Rev Immunol. (2021) 21:73–82.

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