发表于 2011-07-05已阅读20778次
摘要：目的 寻找一种高敏感性和高特异性的监测方法判断甲氨蝶呤治疗宫外孕的成功率，并预测是否需要后续治疗。方法 对151例甲氨蝶呤治疗的宫外孕患者进行回顾性分析。结果 甲氨蝶呤治疗宫外孕成功的标准为治疗第七日与治疗当日相比，血β-hCG值下降≥50%且临床症状稳定者。与传统监测方法相比，在患者治疗当日血β-hCG值<2000mIU/mL组和≥2000mIU/mL组，新监测方法对预测再次进行甲氨蝶呤治疗分别有100%敏感度、57.9%特异度和91.7%敏感度、41.9%特异度。结论 新的监测方法具有高敏感度和特异度。
关键词：宫外孕；甲氨蝶呤；治疗监测方法
Abstract: 0bjective We sought a sensitive and specific monitoring method to evaluate the successful ratio of the women who underwent methotrexate (MTX) therapy for ectopic pregnancy and predict the necessary of following treatment. Method We reviewed 151 women who received MTX for ectopic pregnancy. Result We defined MTX treatment success as a clinically stable patient whose day-7 beta human chorionic gonadotropin (β-hCG) level decreased by 50% compared with the day-of-treatment (DOT)β-hCG. In comparison to the traditional MTX monitoring method, this new method was 100% sensitive and 57.9% specific in predicting the need for a second MTX dose in women whose DOT β-hCG was <2000mIU/mL and was 91.7% sensitive and 41.9% specific in women whose DOT β-hCG was≥2000 mIU/mL. Conclusion The new MTX monitoring method is highly sensitive and specifical.
Key words: ectopic pregnancy; methotrexate; therapy monitoring method
监测甲氨蝶呤(methotrexate ,MTX)治疗宫外孕成功率的传统方法是比较患者治疗第七日(D7)与治疗第四日(D4)的血β-hCG值，成功的标准是D7较D4血β-hCG值下降≥15%且临床体征稳定者 [1]。如患者临床体征稳定，但D7较D4血β-hCG值下降<15%，则需在第七日重复使用MTX。但Stovall TG 等[2]研究发现D4较D1血β-hCG值常升高，患者还可能出现阴道出血或者下腹隐痛等症状，使得临床上判断D4血β-hCG值的升高是正常现象还是治疗失败变得尤为困难，因此有必要寻找一种高敏感性和高特异性的监测方法来评估MTX治疗宫外孕的疗效。本研究对MTX治疗的宫外孕患者进行回顾性分析，以寻找新的监测方法。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾分析本院2007年1月1日～2009年12月31日行MTX初始治疗的宫外孕病历计177例，其中26名患者注射MTX后未进行血β-hCG值监测即自动出院，剩余151名患者列入统计分析。宫外孕的诊断标准为：①尿妊娠试验阳性；②B超示宫内无孕囊，宫外有异常包块回声。151名入选病例均符合下列条件：①生命体征平稳；②血常规及肝肾功能无异常；③B超检查未发现原始心管搏动；④同意行MTX治疗，并有长期随诊条件；⑤血β-hCG≥1000mIU/mL，或虽血β-hCG<1000mIU/mL但24小时后的血β-hCG不降或上升者。
1.2 方法
入院后予MTX50mg/m2单次肌注，分别检测治疗当天、第四天及第七天（D1、D4、D7）的血β-hCG值，治疗过程中如出现生命体征不平稳，则需急诊手术治疗。如D7较D4血β-hCG值下降<15%、患者生命体征平稳者则需在第七天重复使用MTX。
1.3 统计学处理
利用SPSS 11.5作统计学分析，计量资料利用t检验，计数资料利用χ2检验，灵敏度、特异度、假阴性率及假阳性率利用2×2表格计算。
2 结果
根据D1血β-hCG值，把151名患者分为血β-hCG<2000mIU/mL组和≥2000mIU/mL两组。
表一反应了两组患者的特征。两组患者年龄无差异（P>0.05）； 25名患者（16.6%）D7需再次MTX治疗，两组所占比率分别为12.0%和27.9%（ P<0.05）；33名患者（21.9%）D7后改为手术治疗，两组比率分别为13.0%和44.2%（P<0.05）；8名患者（5.3%）重复MTX治疗后又行手术治疗，两组比率分别为2.8%和11.6%（P<0.05）；两组病例的D4、D7较D1血β-hCG值升高的人数百分率分别为27.8%、39.5%和22.2%、34.9%（ P均>0.05）；两组病例的D7较D1血β-hCG值下降25%、30%、33.3%、50%的人数百分率分别是63.9%、61.1%、59.3%、50.9%和46.5% 、41.9%、39.5%、32.6%，（P均<0.05）。
表一：D1血β-hCG<2000mIU/mL 组与≥2000mIU/mL组患者的特征
指标
D1<2000mIU/mL
D1≥2000mIU/mL
P
n
108
43
-
年龄(岁)
28±6
29±8
0．561
D1血β-hCG值(mIU/mL)
541±409
3460±2442
<0.001
重复MTX人数
13（12.0）
12(27.9)
0.018
手术人数
14（13.0）
19(44.2)
<0.001
重复MTX+手术人数
3（2.8）
5(11.6)
0.028
D4>D1人数
30(27.8)
17(39.5)
0.159
D7>D1人数
24(22.2)
15(34.9)
0.109
D7较D1下降≥25%
69(63.9)
20(46.5)
0.05
D7较D1下降≥30%
66(61.1)
18(41.9)
<0.001
D7较D1下降≥33.3%
64(59.3)
17(39.5)
0.028
D7较D1下降≥50%
55(50.9)
14(32.6)
0.041
表二为D7较D1血β-hCG值下降不同水平时再次MTX治疗的敏感度、特异度、假阳性率、假阴性率。结果显示当D7较D1血β-hCG值下降≤50%时，两组的敏感度最高，分别为100%和91.7%。
表二：D7较D1血β-hCG值下降不同水平时预测再次MTX治疗的敏感度、特异度、假阳性率、假阴性率
D1血β-hCG值
D1与D7比较
敏感度
特异度
假阴性
假阳性
<2000mIU/mL
(n=108)
D7>D1
5/13 (38.5)
76/95 (80)
8/84 (9.5)
19/24 (79.2)
D7较D1下降≤25%
9/13 (69.2)
65/95 (68.4)
4/69 (5.8)
30/39 (76.9)
D7较D1下降≤30%
10/13 (76.9)
63/95 (66.3)
3/66 (4.5)
32/42 (76.2)
D7较D1下降≤33.3%
10/13 (76.9)
61/95 (64.2)
3/64 (4.7)
34/44 (77.3)
D7较D1下降≤50%
13/13 (100)
55/95 (57.9)
0/55 (0)
40/53 (75.5)
≥2000mIU/mL
(n=43)
D7>D1
3/12 (25)
19/31 (61.3)
9/28 (32.1)
12/15 (80)
D7较D1下降≤25%
6/12 (50)
14/31 (45.2)
6/20 (30)
17/23 (73.9)
D7较D1下降≤30%
8/12 (66.7)
14/31 (45.2)
4/18 (22.2)
17/25 (68)
D7较D1下降≤33.3%
9/12 (75)
14/31 (45.2)
3/17 (17.6)
17/26 (65.4)
D7较D1下降≤50%
11/12 (91.7)
13/31 (41.9)
1/14 (7.1)
18/29 (62.1)
3 讨论
宫外孕是常见的妇产科急腹症，发生率占妊娠总数的2%，病死率占孕产妇死亡总数的9%～10% [3]，近几年未生育者宫外孕发病率呈明显上升趋势，因此治疗重点在于保留生育功能。MTX治疗宫外孕有不增加再次妊娠的流产率、胎儿畸形率及滋养细胞疾病发生率等优点，而被广泛应用于早期宫外孕的保守治疗。
MTX属抗代谢药物，为叶酸拮抗剂。它通过与细胞内二氢叶酸还原酶结合,阻断二氢叶酸还原成有生物活性的四氢叶酸。而四氢叶酸为嘌呤和嘧啶的合成中必需的重要辅酶,所以当细胞内四氢叶酸耗竭，DNA、RNA及蛋白质的合成也减少，最终导致细胞死亡。细胞型滋养细胞对MTX有高度敏感性,在其增殖过程中MTX可对其产生抑制作用,影响中间型及合体型滋养细胞形成,使滋养细胞生长受限,最终导致胚胎停止发育、死亡、被吸收。全身性MTX单剂量给药方案因成功率高且使用方便等特点,已成为宫外孕患者进行MTX化疗的标准方案[4]。MTX因主要作用于S期细胞,所以对消化道黏膜上皮、肝细胞、血细胞等增殖较快的正常细胞也会产生抑制作用,进而产生一定的不良反应[5]。也有学者发现MTX可带来恶心、呕吐及腹痛等副反应，究其原因可能为MTX导致异位妊娠囊毁坏而引起[6]。在应用MTX取得良好疗效的同时，对其所带来的不良反应也不容忽视，为此有必要寻求一种高敏感性和特异性的监测方案，以迅速准确判断MTX治疗宫外孕的疗效。
通常将D1血β-hCG为2000 mIU/mL时作为经阴道超声诊断宫内妊娠分界值[7]，为此我们把151名患者根据D1血β-hCG值分为≥2000mIU/mL与<1999 mIU/mL组。监测MTX治疗宫外孕疗效的传统方法是比较D7与D4血β-hCG值，如D7较D4血β-hCG值下降≥15%且临床体征稳定即治疗成功。Natale A等[8]使用传统监测标准对1067例MTX治疗的宫外孕患者进行研究得出，14.5%的患者需要接受重复MTX治疗，同时发现经单次剂量MTX治疗的宫外孕患者第四日血β-hCG值往往增高，原因可能与血β-hCG半衰期为36小时、死亡后的滋养细胞会继续释放血β-hCG有关。治疗第四天部分患者会出现阴道流血、腹痛等临床症状及体征，同时D4血β-hCG值可能较D1上升，往往导致临床判断上的失误，导致不必要的检查或治疗（如手术或再次使用MTX）。本研究151例患者中，D4较D1血β-hCG值升高者有47名，占31.1%，两组D4血β-hCG值上升的人数百分率分别为27.8% 和39.5%，无统计学意义(P>0.05)。
Potter MB等[9]研究证明宫外孕患者的D1血β-hCG值与再次接受MTX治疗呈正相关。本研究中151例患者，25名（16.6%）需再次MTX治疗，两组人数百分率分别为12.0%和27.9%，两组比较有统计学意义。Gabbur等[10]的研究发现 D7较D1血β-hCG值下降水平对重复MTX治疗有更重要的预测作用。本研究发现D7较D1血β-hCG值下降水平≤50%时，对预测再次MTX治疗有100％（DOT β-hCG值<2000mIU/mL组）和91.7%（DOT β-hCG值≥2000mIU/mL组）的敏感度。Alshimmiri等 [11]在对77名经单剂量MTX治疗的宫外孕治疗过程中，一旦D7血β-hCG值较D1下降小于30%，则给予再次MTX治疗，结果3.9%(3/77)的患者需要再次MTX治疗，5.2%(4/77)的患者需要接受手术治疗。本研究发现D7较D1血β-hCG值下降≤50%时，两组的敏感度分别为100%和91.7%，可作为一种MTX治疗宫外孕的监测的新选择，这不仅可避免D4血β-hCG值上升导致的诊疗麻烦，而且可以减少D4抽血检查带来的创伤。
尽管手术治疗的选择主要取决于临床症状，血β-hCG值不能作为手术治疗的判断标准，但研究中发现血β-hCG≥2000 mIU/mL组与<2000 mIU/mL组相比，手术率随D1血β-hCG值的升高而增加，两组人数百分率分别为13.0% 和 44.2%，（P<0.05），重复MTX治疗后又行手术治疗的人数百分率分别为2.8% 和11.6%（P<0.05），原因可能与近年来腹腔镜手术的飞速发展有关[12]，患者在药物治疗疗效不显著的情况下，往往会选择手术治疗。
总之，传统监测方法在临床应用中存在一定局限性，本研究发现D7较D1血β-hCG下降≥50％时，可预测患者不需再次进行MTX等后续治疗，从而能更好地指导临床实践。