低分子肝素在保胎治疗中的疗效及副作用

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本文由北医三院风湿科金鑫根据张建平发言整理，并由刘湘源教授修订

抗凝药分为肝素类（普通肝素、低分子肝素）和其他类（戊糖和水蛭素）。普通肝素是兼具抗凝血因子 IIa 和 Xa 活性，而低分子肝素（达肝素、那曲肝素和伊诺肝素等）抗 Xa 活性大于抗 IIa 活性；戊糖（磺达肝癸钠）仅有抗 Xa 的活性；水蛭素（比伐卢定）仅有抗 IIa 的活性。

低分子肝素的特性和优势

增加抗 Xa/IIa 比值，生物利用率高，半衰期长，药代动力学明确，更少发生过敏反应。安全性高，出血减少，适合家庭使用，无需实验室监测，减少费用，减少阿司匹林所致的血小板减少。

低分子肝素在保胎治疗中的作用机制

1. 抗凝、抗血栓形成；
2. 免疫调节：抑制自然杀伤细胞的功能；抑制粒细胞的游走和渗出；抑制补体的激活；调节母－胎界面的细胞因子网络向 Th2 型优势转化等；
3. 对滋养细胞的生物学功能的影响：增强增殖、调节侵袭能力；减少滋养细胞的凋亡。

低分子肝素在保胎治疗中的应用

1. 抗凝：治疗易栓症；
2. 其他应用（与易栓状态无关的病理妊娠）：不明原因的复发性流产；子痫前期；胎儿生长受限；突发胎儿宫内死亡史等；促进胚胎种植和生长。

典型抗磷脂综合征诊断标准

1. 临床指标：血管栓塞：任何器官或组织发生一次及以上的动、静脉或小血管血栓；病理妊娠：发生一次及以上妊娠 10 周以上不明原因的死胎；妊娠 34 周之前因子痫或重度先兆子痫或严重的胎盘功能不全所致 1 次及以上的新生儿早产；妊娠 10 周以前发生 3 次及以上不明原因的自然流产。
2. 实验室标准：至少 2 次（间隔 12 周及以上）检出抗体阳性：（1）抗心磷脂抗体：中、高滴度 IgG、IgM，或滴度大于正常人群 99％的上限；（2）抗β2 糖蛋白抗体：IgG／IgM 滴度大于正常人群 99％的上限。（3）狼疮抗凝物阳性。

抗磷脂综合征的处理

1. 经典处理：各国指南均建议在抗磷脂综合征的患者中联合使用低剂量阿司匹林和肝素，但是最佳用药方案尚未确定。
2. 妊娠期治疗：（1）无早、晚流产史，可用小剂量阿司匹林治疗；（2）有妊娠 10 周后流产病史，在确认妊娠后皮下注射肝素 5000 单位，每天两次，直至分娩前。（3）有血栓史，在妊娠前开始使用肝素／低分子肝素，在妊娠期不用华法令，产后继续抗凝治疗 6~12 周，在产后 2 到 3 周可将肝素改为华法令。

仅抗磷脂抗体阳性的治疗方案

1. 无症状：不治疗或阿司匹林 75 mg/d；
2. 可疑血栓：阿司匹林 75 mg/d；
3. 反复静脉血栓：华法令，保证 INR 在 2.0-3.0，无限期使用；
4. 动脉血栓：华法令，保证 INR3.0，无限期使用；
5. 初次妊娠：不治疗或阿司匹林 75 mg/d；
6. 单次流产（小于 10 周）：不治疗或阿司匹林 75 mg/d；
7. 反复流产或 10 周后流产（无血栓）：全孕期及产后 6~12 周小剂量肝素 5000 单位，每天两次；
8. 反复流产或 10 周后流产（有血栓）：全孕期肝素治疗，产后改华法令；
9. 网状青斑：不治疗或阿司匹林 75 mg/d；
10. 血小板大于 50×109／L：不治疗；
11. 血小板小于 50×109／L：泼尼松 1~2 mg/(Kg.d)。

低分子肝素不良反应的监测及处理

低分子肝素对母体的不良反应非常少见，包括：出血、过敏、血小板减少、转氨酶升高和骨质疏松等。文献回顾 2777 例使用低分子肝素的孕妇中，与原发病相关的出血发生率 1.98％；骨质疏松性骨折发生率 0.04％；过敏反应 1.8％；肝素诱导的血小板减少 0％；与低分子肝素无关的血小板减少 0.11％；活产率 94.7％（包含反复流产人群）；母体死亡 0％。

1. 低分子肝素注射导致的皮下部位损伤及处理：包括：皮肤瘀斑、针眼渗血、血肿、硬结、坏死。原因可能包括适应证或用量掌握不良或注射方法不正确或注射部位和间距不当或按压的力度和时间差异。处理：注意适应证，用药剂量个体化；正确选择注射部位；掌握注射深度与角度；皮褶顶部垂直进针；适当加压和规律轮换间隔注射；不需特别处理（除非皮肤坏死）。

2. 低分子肝素注射导致出血倾向：发生率为 1.5％到 20％。包括：鼻血、牙龈出血、阴道出血、血尿、便血、腹腔内或腹膜后出血、其他穿刺部位出血、手术部位出血或者颅内出血。为了避免产后出血，需要在分娩前至少 12 小时停止使用低分子肝素，即可有效避免产后出血。预防出血监测：（1）出血征象；（2）抗 Xa（准确性不高，可比性差）；（3）血小板计数和聚集功能；（4）其他凝血指标。出血处理：减量或停药；止血，对症处理；输血及鱼精蛋白。

3. 低分子肝素注射导致肝功能异常：谷丙转氨酶、草丙转氨酶升高（2％和 5％），或伴随碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶升高。机制尚不明确。可能与低分子肝素主要在肝脏代谢有关。使用低分子肝素时需要注意与其他药物的协同作用。定期监测肝功能，必要时候减量或停药。可同时使用护肝药。

4. 低分子肝素注射导致骨质疏松症：动物研究显示：阿司匹林降低骨形成和增加骨丢失；低分子肝素只降低骨质形成，对骨质丢失影响更小；多中心多民族随机试验显示孕期使用预防剂量的低分子肝素与骨密度显著降低无相关性。

5. 低分子肝素注射导致血小板减少症：有可能是过敏反应所致，可换成磺达肝素或停药。

6. 低分子肝素注射导致过敏反应及其他：发生率低。有全身过敏反应也有局部过敏反应。应对措施包括停药，换药，抗过敏。

7. 低分子肝素减量或停药指征（部分学者意见）：D-二聚体降到 0.3～0.4 mg/L；APTT 延长大于 1.5 倍；血小板低于原值的 30％到 50％；严重过敏、出血。

8. 低分子肝素使用禁忌症：对肝素和低分子肝素过敏者；严重的凝血障碍；有低分子肝素或肝素诱导的血小板减少症史；活动性消化道溃疡或者出血倾向的器官损伤；急性感染性心内膜炎，心脏瓣膜置换术所致感染除外。

9. 低分子肝素不推荐使用人群：严重肾功能损害；出血性脑卒中；难以控制的动脉高压；与其他药物共用。

10. 低分子肝素对胎儿和新生儿的不良影响：不增加畸形、出血风险；不通过胎盘屏障，不分泌乳汁中。

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