卵巢储备功能是由卵巢内存留卵泡数量和质量决定的。随着年龄增长,卵巢内存留的可募集的卵泡数目减少,卵子质量下降导致生育能力下降,称卵巢储备功能降低。辅助生殖技术(ART)的成功与否取决于多种因素,其中卵巢的反应性起着重要的作用,而卵巢储备功能与其反应性直接相关。因此,评估卵巢储备功能对预测生育潜能和早期发现卵巢衰竭倾向有重要的临床意义。目前有一系列的指标和实验用于评价卵巢储备功能,如:年龄、基础卵泡刺激素(FSH)、基础雌二醇(E2)、抑制素、FSH∶黄体生成素(LH)比值、克罗米酚刺激实验(CCT)、促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)刺激实验、外源性FSH刺激实验及基础卵巢体积、窦状卵泡计数等,本文对卵巢储备功能的监测作如下综述。
1年龄
女性的生育能力随着年龄的增长逐渐下降,36岁以后卵泡数量急剧下降,卵子染色体异常发生率增加,颗粒细胞增殖率下降,凋亡率升高,卵泡闭锁加速,这些都表明,随年龄的增长,卵巢的储备能力急剧下降。Chuang等[1]对1 045个首次垂体降调节后超排卵体外受精(IVF)周期进行回顾性分析显示:随年龄的增长, IVF周期的获卵数、受精卵数明显减少,种植率、临床妊娠率等亦明显降低。但Toukhy等[2]研究接受促超排卵治疗的患者发现,部分年轻患者卵巢储备能力下降,这些年龄≤30岁年轻患者的卵母细胞获得率及妊娠结局与>38岁患者相同。因此,对个体而言,出现卵巢储备能力下降的年龄存在差异,故单纯用年龄评价卵巢储备功能有很大的局限性,还需结合其他指标进行更确切地评价。
2基础FSH和基础E2水平
基础FSH指在自然周期的早卵泡期月经第3天所测定的血清FSH水平,血清FSH水平随年龄增长而升高,基础FSH水平升高与卵巢的储备能力下降有关。Martin等 [3] 对1 868个促排卵周期进行观察发现: FSH≤20 IU/L时,IVF妊娠率为16.5%,一次测定FSH≥20 IU/L时,IVF妊娠率则降为6.5%,多次测定FSH≥20 IU/L者,妊娠率为0。但是,Bancsi等[4]认为基础FSH对预测卵巢反应性和IVF周期中的继续妊娠意义不大,只有对部分有较高基础FSH水平患者(>15 IU/L)才有一定意义。Abdalla等[5]研究2 057例患者IVF/卵细胞浆内单精子注射(ICSI)周期中的基础FSH水平发现:基础FSH水平升高组取卵数、获胚数及妊娠率减少,而受精率及流产率无明显差异,因此认为基础FSH水平升高仅反应了卵泡数目的减少而非卵子质量的降低。故不能因FSH水平升高就将患者排除于治疗之外,还应该再结合其他实验如卵巢对超促排卵的反应等综合考虑[6]。
将月经周期第3天E2水平与基础FSH水平和年龄结合起来,能够更好地评价卵巢储备能力。Smotrich等[7]研究证实当月经周期第3天E2>80 pg/ml时,无论年龄与FSH水平如何,就已经能够确定其生育能力低下;在促排卵过程中,卵巢反应低或无反应者,周期取消率上升,临床妊娠率下降。当E2>100 pg/ml时,卵巢反应性更差,即使FSH<15 IU/L,也无1例妊娠。因此,E2水平对预计IVF周期的反应和结局具有补充意义。
3FSH与LH的比值
生理状态下,随着卵巢功能降低,FSH和LH水平均上升,且FSH水平升高更显著,因此,卵巢储备能力低下首先表现为FSH与LH的比值升高。Mukherjee等[8]将FSH∶LH>3.6作为评价卵巢储备能力降低的指标,在研究的74例ART周期中发现其特异性为95%,敏感性为85%。因此FSH与LH的比值是评价卵巢功能的良好指标之一。
4抑制素(INH)
INH是由卵巢颗粒细胞分泌的一种异二聚体糖蛋白激素,由α和β亚单位通过二硫键连接而成,即INHA和INHB。INHB与卵巢储备的关系已被Seifer等[9]证实,他们研究了178个ART周期,第3天血清INHB<45 pg/ml组与≥45 pg/ml组相比,对促性腺激素反应低,取卵率与妊娠率均降低,周期取消率升高。此外, Seifer等[10]对109例非卵巢因素不孕者和47例卵巢储备功能下降者的研究发现:卵巢储备功能减退妇女月经第3天INHB下降先于FSH升高,因此,通过月经第3天INHB水平的变化来判断有无卵巢储备功能减退。而且,Hofmann等[11]证实:INH是CCT的生理基础,通过克罗米酚(CC)阻断E2对下丘脑―垂体轴的负反馈作用,使得INHB成为FSH分泌的唯一抑制因素,卵巢储备下降妇女第3天和第10天INHB下降导致FSH升高。Danforth等[12]研究了INHA与卵巢储备的关系,发现在绝经前妇女中,黄体期INHA与基础FSH及年龄之间亦呈负相关,认为INHA反映了黄体的功能,其水平下降预示着卵巢功能的下降。 总之,INH已成为卵巢储备功能监测的又一重要指标,若将其与FSH、E2综合判断则更有价值,但因其应用时间尚短,检测标准尚有差异,有待于进一步确定具有临床参考意义的检测标准。
5CCT
Navot等[13]最初应用CCT进行卵巢储备功能的测定,临床方法是:在月经第3天测定基础血清FSH水平,于月经周期第5~9天口服CC片100 mg/d,再于第10天重新测定FSH,若此时FSH水平升高(>10 IU/L)则为CCT异常,随后又证实CCT在卵巢储备功能评价中的重要作用。Watt等[14]对40岁以上妇女行CCT发现基础FSH>11 IU/L或CCT周期第10天FSH>13.5 IU/L时,无一例妊娠。CCT作用机制是:CC具有抗雌激素作用,因此在CC阻断下,卵巢INH抑制FSH,当卵巢储备低下时,颗粒细胞产生抑制素减少,使刺激后FSH升高,而且INH与血清FSH的变化相关,故可应用基础FSH测定和CCT来评价卵巢功能。
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